Inhibidores de SGLT2 : Empagliflocina

Según Cochrane:

La diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), un trastorno endocrino y metabólico complejo, se caracteriza por la resistencia a la insulina, una deficiencia relativa de la secreción de insulina y una disfunción progresiva de las células ß pancreáticas (Stumvoll 2005). Según la Federación Internacional de Diabetes (FID), 382 millones de personas en todo el mundo tenían diabetes en 2013, y se espera que este número aumente a 592 millones para 2035 (Guariguata 2014). Las complicaciones a largo plazo de la DMT2 son microvasculares (por ejemplo, nefropatía, retinopatía, neuropatía) así como macrovasculares (por ejemplo, cardiopatía isquémica, accidente cerebrovascular e isquemia de las extremidades inferiores). La mortalidad aumenta entre las personas con DMT2 en comparación con la población no diabética y su causa principal es la enfermedad macrovascular (Almdal 2004; de Marco 1999; Stamler 1993).

Descripción de la intervención.

Los nuevos tratamientos para la DMT2 están en constante desarrollo (Tahrani 2011). Entre ellos, se ha desarrollado un nuevo grupo de intervenciones para reducir la glucosa, los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2). En 2012, se introdujo dapagliflozina como el primer inhibidor de SGLT2 en el mercado europeo (EMA 2012). En 2014, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la dapagliflozina (FDA 2014a) y la empagliflozina (FDA 2014b). La canagliflozina fue el primer inhibidor de SGLT2 aprobado por la FDA en 2013 (FDA 2013). Actualmente, hay tres inhibidores de SGLT2 diferentes disponibles para las personas con DMT2 en los Estados Unidos y Europa: canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina.

Para las personas con DMT2, los inhibidores de SGLT2 se pueden prescribir en monoterapia, generalmente si la dieta y el ejercicio por sí solos son insuficientes para controlar la DMT2 o si existen intolerancias o contraindicaciones para el uso de metformina. Los inhibidores de SGLT2 también pueden aplicarse como terapia de combinación con intervenciones farmacológicas existentes para reducir la glucosa (ADA 2015). Recientemente, un ensayo clínico a gran escala indicó un efecto beneficioso sobre la mortalidad por todas las causas en las personas con DMT2 y estableció una enfermedad cardiovascular cuando se añadió empagliflozina a los medicamentos existentes para reducir la glucosa (aproximadamente el 50% de los participantes estaba en terapia de doble fondo con reducción de la glucosa y aproximadamente el 74% recibió tratamiento con metformina) en comparación con el placebo (EMPA-REG 2015).

Las dosis de los inhibidores de SGLT2 aprobados para personas con DMT2 difieren. Todos los inhibidores de SGLT2 aprobados se administran por vía oral. Para la empagliflozina, la dosis inicial recomendada es de 10 mg / día, que se puede aumentar a 25 mg / día (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals 2014; White 2015b). Todos los inhibidores de SGLT2 aprobados por la FDA se absorben rápidamente después de la administración oral y tienen una vida media que permite la administración una vez al día (Scheen 2015).

Efectos adversos de la intervención.

Los efectos adversos notificados con mayor frecuencia del tratamiento con empagliflozina son las infecciones del tracto urogenital (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals 2014; EMPA-REG 2015). Un nuevo informe de la FDA advierte que puede haber un mayor riesgo de cetoacidosis asociada con los inhibidores de SGLT2 (FDA 2015). Además, los estudios posteriores a la comercialización indican que puede haber una asociación entre el tratamiento con inhibidores de SGLT2 y los efectos adversos, como cáncer, fractura ósea y amputación de pies y piernas (Singh 2018).

¿Pero se puede considerar establecida la recomendación de usar inhibidores de SGLT2 en el control actual de la diabetes?

Fuente: PLOS ONE Nov 2016:  Benefits and Harms of Sodium-Glucose Co-Transporter 2 Inhibitors in Patients with Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis

Agregar canagliflozina a una terapia existente en pacientes con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular es tan seguro como agregar un placebo, pero posiblemente ofrezca solo una protección cardiovascular ligeramente mayor que el placebo.
• Salvar a un paciente de morir de un trastorno cardiovascular, de un infarto cardíaco no mortal o de un accidente cerebrovascular no mortal requiere que más de 200 pacientes con diabetes y un alto riesgo cardiovascular se traten con canagliflozina.
• El estudio discutido aquí encontró que los pacientes diabéticos tratados con canagliflozina tenían un mayor riesgo de amputación de pierna, metatarsiano o dedo del pie, así como de fracturas e infecciones urogenitales, en comparación con el placebo.
• En vista de su alto costo, su limitado beneficio cardiovascular clínicamente relevante y sus posibles efectos secundarios, la canagliflozina no es actualmente una opción terapéutica que se pueda recomendar para pacientes con diabetes tipo 2.

Fuente:  Therapeutics Letter-ES  enero 22, 2018 Ensayo EMPA-REG OUTCOME. ¿Qué nos dice?

La empagliflozina (Jardiance) inhibe el co-tranportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2), que constituye el mecanismo fundamental para la reabsorción de glucosa del filtrado glomerular. Al inhibir el SGLT2, la empagliflozina incrementa la excreción de glucosa urinaria.¹ Health Canada aprobó este medicamento en 2015 para la mejora del control glucémico en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 (DM2).² En 2016, Health Canada y la FDA estadounidense aprobaron una indicación adicional para la reducción de la incidencia de muerte cardiovascular en pacientes con DM2 y enfermedad cardiovascular establecida. Esta decisión se basó en los resultados de un único ensayo, EMPAREG OUTCOME, que fue realizado como un requisito de la FDA para descartar un posible incremento del 30% (riesgo relativo) de episodios cardiovasculares asociados al uso de empagliflozina.^3,4

El ensayo EMPAREG OUTCOME evaluó la empagliflozina como terapia añadida a “la terapia estándar”

En este ensayo, 7028 pacientes diagnosticados de DM2 con enfermedad cardiovascular establecida se aleatorizaron a tres brazos diferentes: empagliflozina 10 mg, empagliflozina 25 mg o placebo y se siguieron durante una mediana de 3,1 años.³

En la Tabla 1 se muestran los resultado.

Si la empagliflozina hubiera sido la única diferencia entre los grupos en tratamiento, estos resultados sugerirían que el fármaco produce un beneficio neto en la salud de las personas con DM2 y enfermedad cardiovascular establecida. Desafortunadamente, la empagliflozina no fue la única diferencia existente entre los grupos en tratamiento. Durante el ensayo, los valores de HbA1c no fueron cegados y los investigadores podían modificar las dosis de medicamentos para alcanzar un valor de HbA1c más próximo al objetivo de ≤6,5-7,0% en consonancia con los agresivos «estándares de tratamiento”. Como resultado de ello, se añadieron otros fármacos hipolipemiantes con más frecuencia y a dosis más altas en el grupo placebo^3,7 (ver  Tabla 2).

Interpretación

Por tanto, hay al menos 3 posibles interpretaciones del ensayo EMPAREG OUTCOME:

1. La empagliflozina reduce la mortalidad y las reacciones adversas cuando se añade al “tratamiento estándar”.
2. El uso más agresivo de otros fármacos hipolipemiantes en el grupo placebo aumenta la mortalidad y las reacciones adversas graves.
3. Una combinación de 1 y 2.

Después de un examen detallado de los datos publicados del estudio³, de las revisiones de la FDA⁷, EMA⁸ y del instituto alemán de calidad y eficiencia en salud (IQWiG)⁹, la explicación nº 1 no parece muy plausible. Hay dos ensayos clínicos que apoyan la explicación nº 2, en los que se ha mostrado que la terapia intensiva en DM2 incrementa la mortalidad total y de origen cardiovascular.^10,11 No está claro si los resultados son atribuibles a la persecución de un objetivo intensivo de HbA1c o al uso de algún fármaco concreto o combinaciones de fármacos.

No somos los únicos que no aceptamos los resultados de este ensayo. En junio de 2016, un panel asesor de la FDA con 23 miembros evaluó si se debería conceder a la compañía la indicación de que la empagliflozina reduce la mortalidad cardiovascular. El resultado de la votación fue 12 a favor y 11 en contra.^12,13

Otro boletín de medicamentos independiente ha realizado una evaluación crítica del ensayo y ha identificado este aspecto y muchos otros motivos de preocupación.¹⁴ Debería dejarse claro que este ensayo no nos da información alguna sobre el uso de empagliflozina en otras situaciones clínicas de la DM2.

Saiz, LC. The EMPA-REG OUTCOME trial (empagliflozin). A critical appraisal. The power of truth, the truth of power. Drug and Therapeutics Bulletin of Navarre. 2016; Vol 24, No 3. http://www.navarra.es/NR/rdonlyres/53670132-6111-4C40-A17C-ACC734822AA5/369046/Bit_v24n3_e.pdf

Conclusiones

• El ensayo EMPAREG OUTCOME evaluó el efecto de añadir empagliflozina a la terapia estándar para la DM2, cuyo impacto en variables clínicamente relevantes es desconocido hasta la fecha.
• No está claro que la reducción de la mortalidad y eventos adversos graves observada en el ensayo EMPAREG OUTCOME pueda atribuirse a la empagliflozina, o bien, al menor uso de otros fármacos hipoglucemiantes.
• Los resultados de este ensayo no son aplicables a personas con DM2 en otras situaciones clínicas.
• Mientras no haya un cuerpo de evidencia más amplio, basado en los resultados de ensayos clínicos comparativos independientes sobre diferentes estrategias terapéuticas, no podremos saber cuál es el tratamiento óptimo para la DM2 en distintas situaciones de la enfermedad.