En otra entrada –¿Qué cánceres estamos sobrediagnosticando?-nos hacíamos eco de los comentarios del Instituto Lown –Incidence vs mortality: Which cancers are we overdiagnosing?-sobrte el artículo Epidemiologic Signatures in Cancer H. Gilbert Welch, et al, New England Journal of Medicine, octubre de 2019. En ella se concluía que:
- Los cánceres que se encuentran a través de los síntomas y signos de los pacientes tienen más probabilidades de ser cáncer verdadero que los cánceres que se encuentran por casualidad en una exploración no relacionada o a través de un cribado sistemático. Conocer la forma en que estamos encontrando cánceres nos puede ayudar a entender mejor qué cánceres están siendo sobre-diagnosticados.
- Sin embargo, el conocimiento es sólo el primer paso para prevenir el sobrediagnóstico, y por sí solo es probable que no sea suficiente. En un artículo de opinión en STAT, Welch reconoce que «el caballo está fuera del establo cuando se trata de la sobreevaluación». Será difícil convencer a las instituciones y empresas de atención médica para que dejen de realizar pruebas de detección de ciertos tipos de cáncer, teniendo en cuenta que el aumento de las pruebas y los procedimientos médicos les hace ganar más dinero.
Hasta tal punto es así que algunos investigadores de toda solvencia se preguntan si
¿Es hora de abandonar el cribado poblacional para la detección temprana del cáncer?.
Fuente: European Journal of Clinical Investigation, Dec. 2018. Time to abandon early detection cancer screening
1 INTRODUCCIÓN
Desde 1971, cuando el Presidente de los Estados Unidos firmó la Ley Nacional del Cáncer «War on Cancer «1, el cribado ha sido un sello distintivo en el control del cáncer. La idea fundamental era que se curarían más cánceres si se detectaban y trataban antes de que aparecieran los síntomas. Durante las décadas siguientes, se invirtieron cantidades astronómicas de dinero y grandes esperanzas para implementar programas de cribado basados en la población.
Con el tiempo, la prioridad del cribado del cáncer apenas ha disminuido. La expectativa de éxito ha aumentado bastante y, por ejemplo, la asistencia a la mamografía para la detección precoz del cáncer de mama se ha utilizado como un indicador de calidad del sistema de salud.2 Los esfuerzos agresivos para diagnosticar el cáncer pre-sintomático se convierten en un recurso atractivo para acelerar la reducción de la mortalidad por cáncer. Hasta hace relativamente poco, esto seguía siendo una meta difícil de alcanzar.3 Actualmente, se han documentado disminuciones en la mortalidad por cáncer en varios tipos de cáncer. Sin embargo, la mayor parte de esta mejora parece haberse debido a los avances terapéuticos más que al cribado.
Sin embargo, varios investigadores continúan argumentando que el cribado ha hecho una contribución sustancial a esta mejora para el cáncer de mama4 y otros afirman que la reducción de la intensidad del cribado para el cáncer de próstata puede ser perjudicial.5 Claramente, estos esfuerzos de cribado siguen teniendo un fuerte apoyo. Además, la aparición de nuevos biomarcadores, por ejemplo, los paneles de pruebas genéticas o epigenéticas6, reavivan un interés más amplio por el cribado para el control del cáncer. Muchas empresas biotecnológicas y empresas de nueva creación están defendiendo enérgicamente la adopción de nuevos métodos de ensayo masivo con fines de cribado.
Los proveedores de atención de la salud siguen recomendando con entusiasmo el cribado como indicador de compromiso, progreso y éxito. El valor de la detección precoz del cáncer mediante el cribado tiene un atractivo intuitivo tanto para los médicos como para la población en general. La promoción del cribado del cáncer basado en la población sigue siendo una actividad clave para muchas sociedades y organizaciones benéficas dedicadas al cáncer. Muchas organizaciones de pacientes -dominadas por sobrevivientes de cáncer, muchos de los cuales están convencidos de que la detección les salvó la vida- se han convertido en poderosos defensores. Un grupo de académicos ha basado sus carreras científicas en estudios teóricos y empíricos sobre la detección del cáncer. Y una comunidad aún más grande de proveedores de atención de la salud se ganan la vida con la detección, el diagnóstico, el tratamiento y la vigilancia de los pacientes de cáncer.
El cribado es un gran negocio: más cribado significa más pacientes, más ingresos clínicos para los departamentos de diagnóstico y clínicos, y más supervivientes que necesitan atención y seguimiento.7 Los críticos se enfrentan a una oposición feroz8 y a pocos cambios. Sin embargo, creemos que se necesita urgentemente un cambio radical e importante después de más de cuatro décadas de enormes inversiones y expectativas fallidas.
2 DETECCIÓN PRECOZ FRENTE AL CRIBADO PREVENTIVO
El cribado del cáncer se basa en dos principios fundamentalmente diferentes: la detección precoz y la prevención.9 El enfoque clásico del cribado y el enfoque de nuestro ensayo es la detección precoz del cáncer ya invasivo en toda la población. Algunos ejemplos son las mamografías para el cáncer de mama y las pruebas de detección del antígeno prostático específico (PSA) para el cáncer de próstata. La suposición es que una proporción significativa de cánceres son inicialmente curables con el cribado, pero progresan a una etapa metastásica e incurable sin cribado. El objetivo principal del cribado de detección precoz es reducir la mortalidad por cáncer porque no puede reducir la incidencia del cáncer (de hecho, aumenta la incidencia del cáncer mediante el sobrediagnóstico, véase más adelante). Sin embargo, a medida que los tratamientos para los cánceres sintomáticos son cada vez más efectivos y muchos más cánceres que en el advenimiento del cribado del cáncer sólo podían curarse a través de la detección precoz son ahora bien manejables cuando los pacientes se han vuelto sintomáticos.
Por el contrario, las pruebas de detección preventiva están diseñadas para detectar y eliminar los precursores del cáncer en lugar de las lesiones malignas establecidas. Algunos ejemplos son la prueba de Papanicolaou para el cáncer de cuello uterino y la prueba de colonoscopia para el cáncer colorrectal. Su principal efecto es reducir el riesgo de cáncer mediante la reducción de la incidencia de cáncer, después de la extirpación de lesiones precancerosas.9 La reducción de la mortalidad por cáncer se logra mediante la reducción de la incidencia. Por supuesto, las pruebas de detección de prevención también pueden lograr la detección precoz de las neoplasias malignas asintomáticas. Desafortunadamente, sin embargo, la mayoría de los tipos de cáncer no han establecido una lesión precursora fácilmente detectable. Por lo tanto, la detección precoz sigue siendo el único objetivo disponible para el cribado de la mayoría de las neoplasias malignas humanas.
3 EFECTIVIDAD DEL CRIBADO
3.1 Detección precoz
El cribado de detección precoz tiene como objetivo reducir la mortalidad por cáncer, pero este beneficio es decepcionantemente pequeño o no existe. Para varias neoplasias malignas -incluido el neuroblastoma10, el cáncer de pulmón con radiografías torácicas11 y el cáncer de ovario con el marcador tumoral CA 12512- se abandonaron los esfuerzos de cribado basados en la población debido a la falta de eficacia, el rendimiento deficiente de la prueba de cribado, un sobrediagnóstico inaceptable o una combinación de estas preocupaciones. Para algunas neoplasias malignas, se siguen proponiendo ocasionalmente estrategias de detección precoz para pacientes específicos de alto riesgo (por ejemplo, tomografía computarizada helicoidal de dosis baja para fumadores13 o para portadores de BRCA). Sin embargo, cuando se trata del cribado de toda la población a una edad determinada, hoy en día, el centro de la etapa de detección precoz del cáncer está dominado por la mamografía para el cáncer de mama y la prueba de PSA para el cáncer de próstata.
Está más allá del alcance de este ensayo revisar la abrumadora literatura sobre la mamografía14 y el cribado del APE.15 Un metaanálisis actualizado de los ensayos disponibles16 muestra que no hay pruebas de mejoría en la mortalidad por cáncer de próstata con el cribado del APE, o que éstas son muy limitadas. Sólo los ensayos con déficits de calidad obvios han sugerido un beneficio para la mortalidad específica por cáncer de mama con la mamografía.7 Reconocemos que una reducción en la mortalidad por todas las causas puede ser difícil de demostrar después del cribaje (screening) sólo para un cáncer específico. Sin embargo, la mortalidad por todas las causas es el único resultado que no puede clasificarse erróneamente y tiene en cuenta las causas iatrogénicas de muerte atribuibles al cribado. Las estimaciones resumidas de riesgo relativo para la mortalidad por todas las causas son de 0,99-1,00 tanto para el cribado del antígeno prostático específico como para la mamografía con intervalos de confianza extremadamente estrechos.7, 16 Datos observacionales recientes de programas de cribado basados en la población en Noruega,17 los Países Bajos18 y Dinamarca19 tampoco apoyan ningún beneficio clínicamente significativo para la mortalidad por cáncer de mama con el cribado por mamografía.14
El sesgo del tiempo de espera, la cantidad de tiempo entre la detección de un cáncer a través del cribado y su detección esperada si no se hubiera realizado ningún cribado, es el artefacto clave en el proceso de cribado. Reconocemos que desde el punto de vista del paciente, tratar un tumor avanzado o metastásico no equivale a tratar un tumor pequeño y localizado. De acuerdo con un meta-análisis reciente, la revisión PSA lleva a siete diagnósticos más de cáncer de próstata por cada 1000 hombres examinados debido al sobrediagnóstico, mientras que al mismo tiempo, el efecto sobre la mortalidad por cáncer de próstata es de cero o, en el mejor de los casos, de 1 muerte menos por cada 1000 pacientes examinados durante 10 años.16 Cuando se equilibra la carga social de tener siete pacientes más que se someten a cirugía y terapia adyuvante para un cáncer temprano detectado mediante cribado, frente a una menos con etapas más avanzadas que requieren un tratamiento más agresivo, es dudoso que este último escenario sea preferible.
3.2 Detección preventiva
La detección preventiva se ha adoptado ampliamente para el cáncer de cuello uterino y colorrectal. Los beneficios parecen más fuertes y no controvertidos que los de la detección temprana. Los datos de los ensayos aleatorios para las pruebas de detección preventiva del cuello uterino apenas están disponibles, pero los datos observacionales sugieren grandes beneficios.20, 21 Para el cáncer colorrectal, los ensayos aleatorios con sigmoidoscopia flexible muestran que la incidencia y la mortalidad por causa específica se reducen22; actualmente se están realizando ensayos aleatorios sobre la detección de la colonoscopia.23
4 SOBREDIAGNÓSTICO
El concepto de sobrediagnóstico del cáncer era en gran medida desconocido hasta la década de 1990, y fue disputado ferozmente como un verdadero problema clínico introducido por el cribado del cáncer hasta hace unos años. Ahora está claro que el diagnóstico excesivo es uno de los problemas generales de la detección del cáncer.15, 24-27 Paradójicamente, cuanto mayor es el daño que causa el diagnóstico excesivo a través de la detección, más personas sobreviven con una etiqueta de cáncer (debido a que está sobrediagnosticado, nunca les habría hecho daño o los habría matado si no se hubieran detectado), y la detección más popular se vuelve más popular. Los grupos de defensa de los pacientes crecen con personas que creen que la detección les salvó la vida, y más personas están convencidas de hacerse la detección.
El sobrediagnóstico se define como la detección de una enfermedad o condición que no causaría síntomas o la muerte durante la vida de un individuo. El sobrediagnóstico no es un desafío significativo en el manejo y tratamiento de pacientes sintomáticos. Sin embargo, en el cribado del cáncer basado en la población, donde poblaciones enteras de individuos asintomáticos y presuntamente sanos son sometidos a pruebas para detectar posibles enfermedades, el sobrediagnóstico es un daño importante. Cuanto más repetitivo sea el cribado y más frecuente sea la presencia de lesiones malignas asintomáticas, mayor será el riesgo de sobrediagnóstico. Por lo tanto, por cada muerte por cáncer que se evita, numerosas personas reciben un diagnóstico de cáncer que no habrían experimentado si no hubieran sido examinadas.26
Con más pruebas de detección empujadas al mercado y anunciadas en la era actual de diagnósticos personalizados, las personas que tienen más acceso a estas pruebas (a menudo costosas) en realidad podrían estar en mayor riesgo de sobrediagnóstico y mal manejo. Paradójicamente, los ricos pueden experimentar un empeoramiento de su salud debido al exceso de exámenes de detección y a las enfermedades yatrogénicas, ya que consumen más información engañosa y despilfarradora que los ciudadanos menos ricos y las poblaciones más desfavorecidas.28
El sobrediagnóstico es un problema potencial tanto para la detección temprana como para la detección preventiva. Más del 20% de los cánceres de mama y más de la mitad de todos los cánceres de próstata se diagnostican en exceso. Para la detección preventiva, el sobrediagnóstico de lesiones precancerosas (como pólipos colorrectales o neoplasias cervicales premalignas) también es un desafío. El número de pacientes afectados es mayor que el del cáncer, pero el tratamiento es a menudo menos invasivo y perjudicial.
5 AJUSTE
Como las investigaciones recientes muestran que la mayoría de los programas de cribado de la población no han tenido éxito en la reducción de la mortalidad por cáncer, surge la pregunta de si han causado algún daño, más allá de los recursos desperdiciados y los efectos secundarios del tratamiento, que pueden ser frecuentes y graves. La respuesta corta es, inevitablemente, sí. Intervenir en poblaciones sanas y transmitir a una proporción de individuos que podrían tener cáncer, pero que necesitan más pruebas diagnósticas para confirmar o excluir el diagnóstico, puede tener implicaciones profundas. Que el mensaje causa preocupación y preocupaciones existenciales es evidente, que un diagnóstico confirmado de cáncer causa resultados psiquiátricos y somáticos severos, inducidos por el estrés para los pacientes, ahora también está firmemente establecido29, 30 independientemente de si el cáncer está sobrediagnosticado, es curable o ya es metastásico y letal. El miedo existencial, las opciones de tratamiento difíciles, los tratamientos invasivos con deficiencias en la calidad de vida a corto y largo plazo, el miedo a la recurrencia, el estigma, el aislamiento social y otras tensiones asociadas con la realidad de tener cáncer probablemente contribuyen a que, en promedio, casi uno de cada tres pacientes de cáncer cumpla con los criterios para un trastorno psiquiátrico.31
El aumento de la incidencia de trastornos psiquiátricos en esta población comienza antes de que se confirme el diagnóstico de cáncer, o durante el proceso de diagnóstico, con un pico de incidencia justo después del diagnóstico de cáncer.30 Este aumento pronunciado de los trastornos psiquiátricos coincide con un aumento similar de los suicidios,29, 32 de las lesiones iatrogénicas y no iatrogénicas33 y de los eventos cardiovasculares severos.29, 32 Los programas de cribado basados en la población garantizan que una gran proporción de la población sea arrojada a esta cascada de peligros encontrados a lo largo del proceso de diagnóstico y después de haber recibido el diagnóstico de cáncer.
6 DISCUSIÓN
Después de casi medio siglo, la guerra contra el cáncer no se ha ganado de manera decisiva. Los principales avances se han producido principalmente en el ámbito del tratamiento y no en el de la prevención. Por lo tanto, proponemos reconsiderar radicalmente las estrategias y prioridades en el ámbito del control del cáncer.34 El cribado del cáncer sigue siendo promovido como un componente fundamental del control actual y futuro del cáncer, a pesar de la evidencia en constante crecimiento de que se crea más daño que beneficio para las pruebas más comúnmente utilizadas. Debe ponerse fin a la tendencia actual de la población a realizar pruebas de cribado del cáncer con escaso efecto y a un dudoso equilibrio entre beneficios y daños. Las personas deben ser informadas sin pasión y objetivamente, y la no participación informada debe ser una opción aceptada. Por consiguiente, es necesario abandonar la alta asistencia a estos exámenes como indicador de calidad de la atención sanitaria.
Después del uso generalizado, las pruebas de que las pruebas de detección precoz como la mamografía y el cribado del antígeno prostático específico (PSA) transmiten una relación beneficio/daño positiva han disminuido, no aumentado. El sobrediagnóstico sustancial del cáncer ya no se discute. Esto ha llevado, por ejemplo, a la Junta Médica Suiza a proponer la abolición de los programas de detección por mamografía.35 Después de casi tres décadas de pruebas oportunistas de APE a escala industrial, y de una evaluación exhaustiva de las tendencias de la mortalidad, la evidencia del beneficio sigue siendo tan poco convincente que el Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de los EE.UU. deja ahora que sean los pacientes y los médicos los que decidan qué hacer.15 Los daños, por otra parte, son de tal magnitud que incluso el desarrollador de la prueba de APE, en un artículo único en el New York Times, lamentaba el hallazgo, ya que ha creado tanto sufrimiento.36
La falta de éxito en la detección temprana del cáncer no es del todo sorprendente. La célula que primero experimenta la transformación maligna debe multiplicarse muchas veces antes de que un cáncer se vuelva detectable cuando el número de células está en el orden de 109. Con una enorme variabilidad en la tasa de crecimiento, este proceso suele durar muchos años o décadas; en el caso del cáncer de mama, puede comenzar ya en el útero.37 El avance del diagnóstico a través del cribado con uno o unos pocos años (el tiempo de espera) representa, por lo tanto, sólo una pequeña fracción del período de tiempo durante el cual tiene lugar el crecimiento y la progresión del tumor. La suposición de que muchos cánceres progresan de una etapa curable a una etapa incurable durante este corto período puede ser, por lo tanto, demasiado optimista.
Las predicciones de que las herramientas de detección futuras podrían funcionar mejor que las existentes son abundantes. Por ejemplo, se están preparando nuevas técnicas de diagnóstico por imágenes altamente sensibles, la detección de ADN tumoral circulante y biomarcadores proteómicos.6 Huelga decir que compartimos la esperanza de que las pruebas de cribado con mejores resultados que las disponibles hoy en día verán la luz del día. Sin embargo, también nos preocupa que estas pruebas, a medida que se añaden al arsenal del cribado, puedan llevar a un mayor sobrediagnóstico, sobretratamiento (con daños no relacionados con ningún posible beneficio) y estigma, junto con un aumento de los costes de los programas de cribado, diagnóstico, tratamiento y vigilancia. Y no hay garantía de que el sobrediagnóstico después de una mayor intensidad diagnóstica se limite a los cánceres para los cuales la documentación ya es abrumadora: neuroblastoma, melanoma maligno y cánceres de tiroides, mama y próstata. El sobrediagnóstico de la mayoría de los sitios y tipos de cáncer podría ser una consecuencia inevitable del aumento de la intensidad diagnóstica.24
7 CONCLUSIÓN Y PRÓXIMOS PASOS PARA LA DESIMPLEMENTACIÓN
Durante medio siglo, la detección precoz impuesta indiscriminadamente a toda la población para detectar el cáncer asintomático ha sido altamente promovida, casi glorificada, como una estrategia para mejorar el control del cáncer. Se han ignorado los requisitos previos establecidos desde hace mucho tiempo para la implementación de los programas de detección.38 Y ha habido poco discurso público sobre los profundos dilemas éticos -aplicables también a los ensayos aleatorios39 – cuando se aborda a la población en general para un experimento médico a gran escala. Con el tiempo, tanto la comunidad científica como la comunidad de atención de la salud se han mostrado sorprendentemente reacios a aceptar la acumulación de evidencia de que la detección temprana del cáncer basada en una amplia población no ha cumplido con nuestras expectativas y, de hecho, ha inducido un daño considerable a una gran población de individuos sanos.
Sobre la base de los antecedentes anteriores, el futuro del cribado del cáncer basado en la población puede residir más en el cribado preventivo que en la detección precoz del cáncer ya invasivo. Por lo tanto, deben abandonarse los enfoques de detección temprana basados en la población. Esto liberará enormes recursos que pueden dedicarse a programas eficaces de prevención del cáncer y a otras intervenciones que tienen pruebas sólidas para mejorar la salud pública. También puede liberar recursos para descubrir si la detección temprana puede aplicarse con éxito en individuos seleccionados de alto riesgo en lugar de en toda la población. Tales ejemplos de detección de población de alto riesgo incluyen, pero no se limitan a, tomografías computarizadas helicoidales para detectar cáncer de pulmón en fumadores empedernidos; vigilancia del carcinoma hepatocelular en la cirrosis; o detección por mamografía intensiva en portadores de BRCA. También puede afectar las estrategias de detección preventiva, por ejemplo, la detección intensiva del cáncer colorrectal en personas con poliposis hereditaria. La rápida acumulación de pruebas sobre nuevos biomarcadores y herramientas de precisión candidatas también ofrece nuevas oportunidades para un cribado de precisión más circunscrito en grupos relativamente pequeños de personas de alto riesgo. Sin embargo, sigue sin resolverse la cuestión de si dicho cribado de precisión puede maximizar los beneficios y reducir la carga del sobrediagnóstico y los daños.
La comunidad de prevención y control del cáncer debe enfrentarse a un difícil desafío de educación del público y de los proveedores. Si la detección precoz es realmente menos útil y más dañina de lo que pensábamos, una cuestión importante es cómo desmarcarse de su amplio respaldo a nivel de la población. Una opción es tratar de desimplementar su uso a nivel de la población. Esto debe hacerse preferiblemente de manera organizada, utilizando una metodología de investigación para poder medir sus efectos. Una segunda opción sería cambiar y reducir los intervalos de edad recomendados y disminuir la frecuencia de los intervalos de cribado, reduciendo así la captación total de estas pruebas de cribado. Una tercera opción sería centrarse más en los aspectos de toma de decisiones compartidos de la selección. Por ejemplo, se podrían presentar recomendaciones para la detección como una elección de la enfermedad que uno preferiría no experimentar, en lugar de una estrategia demostrada para prolongar la vida.40 Esto podría ser más realista y respetuoso de los deseos de las personas en lugar de hacer que la detección sea completamente ineficaz.