García FM, Montero MJ, Merino A, Sanz R,Maderuelo JA. Las cifras mágicas en la prevención farmacológica de la enfermedad cardiovascular y de fracturas. Una valoración crítica. Boletín de Información Farmacoterapeutica de Navarra 2009, 17, 4. Disponible en:
¿Se dispone de justificación basada en la evidencia para prevenir fracturas confármacos?
La evidencia relacionada con la prevención de fracturas osteoporóticas en mujeres posmenopáusicas es muy abigarrada. La revisión sistemática para la preparación de la guía NICE89 de septiembre de 2008 incluye más de 100 artículos. Muchos estudios se han desarrollado en varias partes, se han duplicado parcialmente, han tenido seguimientos posteriores, han separado subgrupos o han incluido poblaciones correspondientes a varios
estudios (pooled), entre otras complejidades. La labor de ordenar la evidencia es pues fundamental. Se listan a continuación por su acrónimo los grandes ensayos clínicos frente a placebo que finalmente condicionan las recomendaciones, aclarando que de algunos de ellos, como se ha dicho, existen varias publicaciones y evoluciones: alendronato (FIT, Liberman y FOSIT), risedronato (VERT y HIP), ibandronato (Chesnut), raloxifeno
(MORE), ranelato de estroncio (TROPOS y SOTI), teriparatida (Neer), calcitonina (PROOF)82-4,86-7.
La importancia clínica de la osteoporosis radica en ser un factor de riesgo de fracturas y el objetivo de su tratamiento es la prevención de fracturas, fundamentalmente las de cadera por su relevancia clínica. Sin embargo, la eficacia preventiva de los fármacos antiosteoporóticos, según las evidencias disponibles, es muy limitada, tanto en grupos de población como en tamaño del efecto.
En mujeres sin antecedente de fractura ningún fármaco ha demostrado eficacia consistente en la reducción de incidencia de facturas de cadera o no vertebrales. Los datos de subgrupos de pacientes sugieren que el alendronato podría reducir la incidencia de fracturas de cadera en mujeres con osteoporosis en un 1%. El riesgo de fracturas vertebrales se reduce con alendronato y raloxifeno en torno al 2% y con ranelato de estroncio un 8,2% (dato de subgrupo, y con mayor riesgo basal que los ensayos con bifosfonatos)82-4,86-7.
En mujeres con fractura previa, en algunos ensayos se logran reducciones de fractura de cadera del 1%, no vertebrales del 2% y vertebrales del 6%, aproximadamente. Ha de insistirse en que la validez de los ensayos clínicos y de sus resultados es también limitada (pérdidas importantes, datos de subgrupo, análisis conjunto de datos (estudios pooled), significación estadística en el límite), lo que hace difícil valorar la relevancia clínica y la efectividad de estos fármacos82-4,86-7.
Que en este campo existe una clara falta de relación entre las evidencias y las correspondientes recomendaciones se demuestra por la enorme disparidad de éstas. No son fáciles de resumir con precisión ni es nuestro objetivo. Baste decir que se pueden encontrar consensos (los norteamericanos de The North American Menopause Society NAMS90 y Nacional Osteoporosis FundationNOF91) que recomiendan tratamiento farmacológico en cualquier mujer mayor de 50 años (e incluso varón91) con osteoporosis densitométrica y/o antecedentes de fractura, así como en osteopenias con factores de riesgo. Al mismo tiempo, también hay consensos que restringen la intervención a mayores de 60-65 años que tengan además de antecedentes de fractura, osteoporosis y, a veces, algún factor de riesgo. En estos casos, suelen limitar la intervención en mujeres sin fractura a los casos de osteoporosis con diversos factores de riesgo con criterios más o menos estrictos en función de la edad y en ningún caso recomiendan el
tratamiento de la osteopenia (caso de los consensos españoles de la Comunidad de Madrid82 o el conjunto de varias sociedades científicas y el Centro Cochrane Iberoamericano87, y también, básicamente, las guías NICE83-4). Pero bien podría deducirse de las evidencias que no estaría justificado el uso de fármacos en mujeres que no han sufrido fractura, pues no se evitan fracturas de cadera.
Se debe insistir periódicamente en la instauración de medidas que eviten caídas, y en las medidas higiénico dietéticas: en una amplia cohorte de mujeres seguida durante 12 años, pasear 4 horas a la semana redujo a la incidencia de fractura de cadera en 1,5% (RAR)92. Incluso, también estaría de acuerdo con las evidencias un enfoque más restrictivo en el uso de fármacos en mujeres con antecedentes de fractura.
¿Se dispone de justificación basada en la evidencia para prevenir fracturas con fármacos en menores de 65 años?
No se dispone de información sobre eficacia antifractura de los fármacos fuera del rango de la edad media en que se han realizado los ensayos clínicos, de 68 a 83 años86-7,89.
¿Se dispone de justificación basada en la evidencia para el seguimiento y duración tratamiento con fármacos antifractura?
El objetivo del tratamiento farmacológico es la reducción de fracturas. Como se ha dicho, la reducción de la DMO no explica la mayor parte del efecto terapéutico, ni le precede siempre, y es muy sensible al fenómeno de regresión a la media82. A pesar de estas limitaciones, los consensos norteamericanos recomiendan realizar DXA de seguimiento cada 2 años90,91, aunque otras guías no se pronuncian82-4,87.
No existe información para determinar la duración del tratamiento. Se dispone de un ensayo (FLEX93) cuyo objetivo ha sido comparar la eficacia de la interrupción del tratamiento con alendronato a los 5 años respecto a la continuación del mismo durante otros 5 años más, en un grupo de mujeres seleccionadas (un tercio del ensayo original FIT). La interrupción del tratamiento se asoció a una reducción progresiva de la DMO, pero no a un incremento de las fracturas, salvo en el caso de la fracturas vertebrales clínicas que fueron un 2,9% (RAR) inferiores en el grupo que continuó el tratamiento. Aunque en este estudio se afirma que no se apreciaron problemas de seguridad, no se ofrecen datos numéricos, y fueron excluidas las mujeres que no superaron al menos 3 años de tratamiento en el estudio FIT y aquellas con DMO más bajas.
No se conoce la seguridad a largo plazo de los fármacos antifractura. El desplazamiento del papel curativo (limitado en su aplicación y con un balance riesgo/beneficio conocido) hacia intervenciones farmacológicas en grandes grupos de población con pretensión preventiva, favorecen la aparición de efectos adversos no advertidos, como la osteonecrosis del maxilar asociada a bifosfonatos o las reacciones de hipersensibilidad relacionadas con ranelato de estroncio, circunstancias que obligan a las agencias de medicamentos a publicar alertas con cierta periodicidad97.
Teppo LN Järvinen professor 1, Karl Michaëlsson professor 2, Jarkko Jokihaara registrar 3, Gary S Collins associate professor 4, Thomas L Perry clinical assistant professor 5, Barbara Mintzes senior lecturer 6, Vijaya Musini assistant professor 5, Juan Erviti head 7, Javier Gorricho senior evaluation officer 8, James M Wright professor 5, Harri Sievänen research director 9. Overdiagnosis of bone fragility in the quest to prevent hip fracture. BMJ. 2015 May 26;350:h2088. doi: 10.1136/bmj.h2088.
“A pesar de la publicidad, Teppo Jävinen y sus colaboradores sostienen que las pruebas para la estratificación de riesgo de fractura y su subsecuente terapia farmacológica para prevenir la fractura de cadera son insuficientes para justificar nuestra aproximación actual“
1Department of Orthopaedics and Traumatology, University of Helsinki and Helsinki University Central Hospital, Helsinki, Finland; 2Department of Surgical Sciences, Section of Orthopaedics, Uppsala University, Uppsala, Sweden; 3Department of Hand Surgery, Tampere University Hospital, Tampere, Finland; 4Centre for Statistics in Medicine, Botnar Research Centre, University of Oxford, Oxford, UK; 5Departments of Anesthesiology, Pharmacology, and Therapeutics and Medicine, University of British Columbia, Vancouver, British Columbia, Canada; 6Faculty of Pharmacy and Charles Perkins Centre, University of Sydney, Sydney, Australia; 7Drug Information Unit, Navarre Regional Health Service, Pamplona, Navarre, Spain; 8Department of Health, Government of Navarre, Pamplona, Navarre, Spain; 9UKK Institute for Health Promotion Research, Tampere, Finland
A nivel mundial, cada año se producen cerca de 1’5 millones de fracturas de cadera [1]. Se espera un aumento de la incidencia debido al envejecimiento de la población [1]. Las fracturas de cadera son lesiones devastadoras, ya que conllevan incapacidad, incremento de la mortalidad y elevados costes de tratamiento [1]. Aunque las fracturas de cadera constituyen una minoría de fracturas relacionadas con la osteoporosis, sus consecuencias exceden las de todas las demás fracturas por fragilidad combinadas [2]. Las fracturas vertebrales, diagnosticadas sólo por radiografía, son de mucho menos interés clínico (ver apéndice 1 en thebmj.com) [3] [4]. Aquí analizaremos las implicaciones que tiene la actual estratificación de riesgo de fractura y las indicaciones de tratamiento farmacológica que se realizan con la esperanza de prevenir las fracturas de cadera.
A finales de los 80 la osteoporosis se diagnosticaba después de una fractura ósea. La aparición de la densitometría hizo posible la medición de la densidad mineral ósea en la espina lumbar y fémur proximal y permitió un diagnóstico temprano. En el 1994 un Estudio en Grupo de la World Health Organization (WHO) – financiado por diversas compañías farmacéuticas [5] – publicó el primer criterio diagnóstico para la osteoporosis, definida como una puntuación T (“T score”) < -2’5 [6]. El informe de la WHO declaraba que una disminución de una desviación estándar en la densidad mineral ósea doblaba el riesgo relativo de fractura osteoporótica, y señalaba a la osteoporosis como la principal causa de fractura en poblaciones envejecidas. La guía también manifestaba que la densitometría ósea identifica de forma fidedigna a personas con un riesgo incrementado de fractura, y que la farmacoterapia era coste-efectiva. Alendronato, el primer fármaco que demostró ser capaz de prevenir fracturas de cadera, fue introducido en el año 1995.
Sin embargo, ya en el año 2000 quedó claro que la estrategia de prevención de fractura basada en la densidad mineral ósea no era factible. La mayoría de las fracturas se debían a eventos poco comunes entre personas que no tenían osteoporosis y no por eventos habituales en las relativamente pocas que tenían esa condición [7].
En paralelo al Framingham Risk Score para predecir enfermedades cardiovasculares, una task force liderada por la WHO Collaborating Centre for Metabolic Bone DIseases (University of Sheffield), introduce en el 2008 una herramienta web de predicción de riesgo de fractura llamada FRAX (caja 1). Su objetivo era identificar pacientes con un alto riesgo de fractura a los 10 años que fuesen “probables beneficiarios de un tratamiento farmacológico”. El umbral para de “alto riesgo” fue determinado por promotores y organizaciones que habían elaborado guías nacionales para la osteoporosis. Pese a las controversias [9] [10], rápidamente, el FRAX se convirtió en un estándar de la práctica clínica: desde junio del 2011, se han registrado en su página web alrededor de 10 millones de evaluaciones.
Impulsores del cambio
La aproximación actual asume que la fragilidad ósea (valorada por la densidad mineral ósea o por calculadoras de riesgo de fractura) predice las fracturas de cadera y que su subsecuente tratamiento farmacológico previene las fracturas. Poderosas implicaciones comerciales, detrás tanto de la densitometría como de la farmacoterapia, respaldan esta estrategia. Las organizaciones que dan soporte al desarrollo de FRAX, todas fuertemente patrocinadas por compañías farmacéuticas [9], lanzaron una campaña para fomentar la medición masiva de la fragilidad ósea. Por ejemplo, la National Osteoporosis Foundation (NOF) en los Estados Unidos y la UK’s National OsteoporosisGuideline Group (NOGG) recomiendan la revisión sistemática de todas las mujeres postmenopáusicas y de todos los hombres de más de 50 años.
Efecto en la prevalencia
En el 2010, la prevalencia de osteoporosis en Europa era del 22% para mujeres y del 7% para hombres de más de 65 años; y del 47% y 16%, para mujeres y hombres de más de 80 años, respectivamente[1]. Cuantificar el número de personas con riesgo de fractura es más complicado y depende del umbral de riesgo seleccionado. La NOF norteamericana considera que una probabilidad de fractura de cadera de más del 3% a 10 años, calculada mediante el FRAX, justifica el tratamiento [figura 1]. Aplicando este criterio a estudios de cohorte prospectivos amplios, Donaldson y colegas estimaron que como mínimo el 72% de las mujeres blancas de más de 65 años y al 93% de las de más de 75 años en EE.UU deberían ser tratadas con fármacos [11]. Ésto supone, como mínimo, el doble de la población a la que se le recomendaría tratamiento farmacológico usando el criterio de la densidad mineral ósea.
En Europa, se usó el criterio de la NOGG, en vez de un umbral de riesgo arbitrario como el norteamericano. La NOGG sugiere la intervención farmacológica si la estimación de riesgo de fractura mediante la herramienta FRAX excede la prevalencia de fractura por fragilidad en alguien de su misma edad y sexo. Por ejemplo, la NOGG sugiere tratamiento farmacológico para una mujer media británica de 55 años si su riesgo estimado a los 10 años excede el 1’5%, para la fractura de cadera, o el 10% para cualquier fractura mayor. La proporción de mujeres susceptibles de tratamiento se incrementa con la edad, pasando de, aproximadamente, un 20% a los 50 años, hasta más del 40% de las mujeres de más de 80 [12,13]. Aunque el umbral de la NOGG parece más conservador, paradójicamente aboga por el tratamiento farmacológico para personas jóvenes con un riesgo absoluto menor de fractura y no para personas mayores con un riesgo absoluto mayor.
Pruebas de demasiada medicina
Diagnóstico
Estimar el riesgo absoluto de fractura es intuitivamente atractivo, focalizando en las fracturas reales en vez de en representaciones como la densidad mineral ósea o el riesgo relativo de fractura. Pero tiene un fallo conceptual fundamental: menos de 1 de cada 3 fracturas de cadera son atribuibles a la fragilidad ósea [14]. Las fracturas son eventos traumáticos inducidos por caídas, la mayoría en ancianos frágiles [15]. La incidencia de fractura de cadera en la mujer se multiplica por 44 entre los 55 y los 85 años, y el efecto del envejecimiento es 11 veces mayor que el que produce la reducción de la densidad mineral ósea [16,17]. Más o menos, un tercio de la población sana con 65 años o más se cae, como mínimo, una vez al año [18], y esta proporción se incrementa hasta un 50% a los 80 años [19]. La pregunta, “¿Tiene usted problemas de equilibrio? (Do you have impaired balance?)” puede predecir casi un 40% de todas las fracturas de cadera [20], mientras que la osteoporosis predice menos del 30% [14]. Envejecer conlleva fragilidad ósea, pero sin caídas incluso las caderas frágiles no se fracturan [21].
Tratamiento
El sobrediagnóstico de osteoporosis conduce al sobretratamiento. Al igual que para la mayoría de enfermedades de riesgo, el tratamiento farmacológico eclipsa otras formas de enfoque como la modificación de estilos de vida y la actividad física. Las ventas de aparatos para realizar densiometrías óseas y de fármacos para la estructuración ósea han explotado [23]. El primer bifosfonato para la osteoporosis generó unas ganancias de 3oo millones de dólares en 1996; la suma total gastada en estos fármacos se triplicó entre el 2001 y el 2008 [1] y, probablemente, exceda los 11.000 millones de dólares en el 2015.
Los bifosfonatos son los fármacos dominantes en la prevención de fracturas [24]. Nuestra revisión sistemática de las pruebas que sustentan el tratamiento con bifosfonatos identificó 33 estudios controlados y aleatorizados de suficiente duración (de un año o más) para medir los efectos preventivos de estos fármacos en las fracturas de cadera [25]. En 23 estudios centrados en las fracturas de cadera, 254 mujeres de 17164 tuvieron una fractura de cadera a pesar de estar tomando bifosfonatos comparado con 289 mujeres de 14080 que, tomando placebo, las sufrieron (riesgo relativo de 0’68%; intervalo de confianza del 95% entre 0’57% y 0’80%; supone una reducción del riesgo absoluto de sufrir una fractura de cadera durante tres años del 0’57% ). Por consiguiente, 175 mujeres tienen que ser tratadas durante tres años para prevenir una fractura de cadera.
Falta de pruebas
Pero las pruebas revisadas están cargadas de problemas. Aunque en Europa la edad media de los pacientes con fractura de cadera es de alrededor de los 80 años, y que más del 75% de las fracturas de cadera ocurren en las personas mayores de 75 años [1], sólo 3 de los 23 estudios de nuestra revisión sistemática incluían suficientes mujeres mayores de 75 años para permitir el análisis de la incidencia de fractura de cadera [26-28]. En estos estudios fue imposible demostrar algún efecto significativo en la reducción de las fracturas de cadera en este grupo de edad [27,29]. Contraintuitivamente, la evidencia sugería que aquellas personas más propensas a tener fracturas de cadera eran las que menos se benefician del tratamiento con bifosfonato. Este descorazonador hallazgo ha sido corroborado por un estudio aleatorizado reciente con ácido zoledronico a única dosis para la osteoporosis en mujeres ancianas frágiles [30].
Además, aunque la osteoporosis es primariamente considerada una enfermedad femenina, el 30-40% de fracturas de cadera ocurren en hombres ancianos [1]. Dos décadas después de la introducción de los bifosfonatos, aún no poseemos pruebas con estudios aleatorizados que demuestren la prevención de fractura de cadera en hombres.
Las pruebas acerca de la duración óptima del tratamiento también son escasas. La US Food and Drug Administration (FDA) ha publicado recientemente un conjunto de análisis de datos de estudios aleatorizados, comparando los efectos del tratamiento farmacológico continuado con tratamientos de duración limitada [31,32]. Entre los participantes que recibieron tratamiento continuado de bifosfonato durante seis o más años, el índice de fracturas vertebrales y no-vertebrales fue de 9’3-10’6%; superior al 8’0-8’8% encontrado en pacientes que fueron cambiados a placebo después de tres años. El análisis de los datos fue post hoc y el número de mujeres muy pequeño como para poder extraer conclusiones robustas, pero ésta es aún la mejor evidencia disponible y, como mínimo, no proporciona racionalidad para el uso a largo plazo de los bifosfonatos.
A pesar de que son la categoría terapéutica dominante, los bifosfonatos no son el único fármaco utilizado para mejorar la densidad ósea. El denosumab y el ranelato de estroncio también han demostradoeficacia para prevenir las fracturas de cadera [33,34]. Aun así, la supuesta eficacia del ranelato de estroncio se apoya en un análisis post hoc [34]. La European Medicines Agency y la FDA han expresado su preocupación acerca de la validez de los datos del denosumab debido a las irregularidades encontradas en la implementación del estudio [35] y los efectos contra-intuitivos en la prevención de fractura después de dos años de tratamiento [35,36]. Recientemente hemos conocido pruebas que ponen en duda la justificación del uso general de los suplementos de calcio y vitamina D para prevenir fracturas [37,38].
La incidencia ajustada por años de las fracturas de cadera ha descendido ininterrumpidamente en la mayoría de los países Occidentales [39,40]. Esta tendencia positiva, observada en estudios de cohorte realizados en grandes poblaciones, no parece ser atribuible al tratamiento farmacológico [41-43]. Un estudio canadiense reciente con una base de datos de 65.659 fracturas de cadera encontró que, a pesar existir unas diferencias muy importantes en la tasa de prescripción de fármacos para la osteoporosis a nivel provincial (de hasta 5 veces en personas de más de 55 años), no había diferencias entre provincias – ni tras estratificar por sexo o edad- en los índices de fractura de cadera [44]. La confusión por la indicación es una preocupación obvia en estudios de este tipo, pero la consistencia de las pruebas tendría que levantar dudas acerca la efectividad de la medicación para la osteoporosis en la práctica habitual.
Coste-efectividad
La viabilidad de cualquier intervención médica en un sistema de salud público depende en última instancia de la evidencia de su coste-efectividad y accesibilidad. Las pruebas acerca del coste-efectividad del tratamiento farmacológico para la prevención de fracturas son completamente insuficientes [45]. Las afirmaciones actuales de que el tratamiento farmacológico es coste-efectivo están basadas en análisis de modelos informáticos que no contemplan las dudas existentes en las pruebas y extrapolan las estimaciones de eficacia derivadas de mujeres más jóvenes (60-80 años) a las mayores de 80 años y a hombres [46]. Asumiendo una reducción constante del riesgo relativo para fracturas independientemente de la edad, el sexo o el riesgo base de fractura de referencia, los estudios son propensos a sobrestimar la reducción de riesgo absoluto atribuida al tratamiento.
Pruebas para estrategias alternativas
La focalización en el tratamiento farmacológico significa que las intervenciones no-farmacológicas, ampliamente factibles, son sistemáticamente ignoradas. Un reciente meta-análisis de varios programas de prevención de caídas estimó una reducción relativa del riesgo de fractura con una rutina de entrenamiento físico del 60% (95% intervalo de confianza del 34% al 78%) [47]. El beneficio de la actividad física para prevenir las fracturas de cadera no sólo muestra una relación dosis-respuesta [48,49] si no que es comparable con los estudios realizados con fármacos en situaciones ideales y con criterios de inclusión muy exigentes. El hábito tabáquico es el principal factor de riesgo modificable para prevenir fracturas [50], y sus efectos son más consistentes que los de la densidad mineral ósea [51]. Las recomendaciones más sustanciales para prevenir las fracturas de cadera no ha cambiado en 25 años: deje de fumar, lleve una vida activa y coma de forma saludable [52]. Estos consejos funcionan para cualquier persona, sin tener en cuenta la fragilidad ósea, y los beneficios son beneficiosos globalmente.
Daños del diagnóstico y el tratamiento
El dogma dominante en medicina de que el diagnóstico precoz y la subsecuente intervención es siempre deseable, ignora la carga psicológica que va asociada a una etiqueta de enfermedad. En una muestra aleatoria de 261 mujeres a las que les hicieron una densitometría ósea, el grupo a las que se les detectó baja densidad mineral ósea fue más propenso a tomar medidas para prevenir fracturas que las que tenían una densidad normal (94% frente a 56%; p-valor menor de 0’01) [53]. Sin embargo, también se volvieron más temerosas a las caídas (38% frente a 2%; p-valor menor de 0’01) y fueron más propensas a limitar sus actividades físicas para evitar las caídas (24% frente a 2%; p-valor menor de 0’01).
Los bifosfonatos orales están asociados con problemas gastrointestinales (normalmente nauseas, indigestión, ardor de estómago, vómitos y dolor retrosternal) llevando a un 20% de los pacientes a interrumpir el tratamiento [54]. También están asociados a fracturas atípicas de fémur [55] y osteonecrosis de la mandíbula [56]. Los datos más recientes sugieren que el riesgo relativo de fracturas atípicas de fémur después de 4 años del uso de bifosfonatos es de 12%, traducido, 11 fracturas atípicas de fémur por año por 10.000 usuarios con bifosfonatos a largo plazo [57]. Otras complicaciones esqueléticas similares están asociadas con otras terapias antireabsortivas [58]. El ranelato de estroncio está bajo vigilancia ante la sospecha de que incrementa el riesgo cardiovascular. Hasta la suplementación de calcio y vitamina D se ha asociado recientemente con un incremento del riesgo de eventos cardiovasculares adversos [59-61]. Tratando a 1000 personas con calcio, con o sin vitamina D, durante cinco años se estima que se causarán seis infartos de miocardio o accidentes cerebrovasculares adicionales.
Conclusión
El abordaje dominante de la prevención de fractura de cadera no es ni viable como estrategia de salud pública ni coste-efectivo. La farmacoterapia puede conseguir como máximo una reducción marginal en fracturas de cadera pero con un alto coste en forma de daños psicológicos innecesarios, serios eventos médicos adversos y la renuncia de abordar otras medidas que tienen mayor impacto en la salud de las personas ancianas. Es una falacia intelectual que viviremos para lamentar.
Correspondencia: Teppo Jarvinen teppo.jarvinen@helsinki.fi
Material extra facilitado por el autor (ver http://www.bmj.com/content/350/bmj.h2088?tab=related#datasupp)
Cuadro de sumario
Contexto clínico – Las fracturas de cadera causan una considerable morbilidad y mortalidad y están asociadas a altos costos sanitarios. Con una creciente población de edad avanzada se prevé un aumento de su incidencia
Cambio de diagnóstico – Antes de finales de los 80, la osteoporosis se diagnosticaba después de una fractura ósea. Se introdujo una nueva definición en el 1994 en base a la baja densidad mineral ósea, expandiendo sus indicaciones hacia la farmacoterapia. La introducción de calculadoras de riesgo de fractura exacerbó la tendencia
Exposición razonada para el cambio – Las fracturas son una función de la fragilidad ósea, la cual es medible y puede ser mejorada con fármacos
Salto de fe – La identificación y el tratamiento de pacientes con huesos frágiles es una estrategia coste-efectiva para prevenir fracturas, particularmente fracturas de cadera
Impacto en la prevalencia – Los predictores actuales de riesgo de fractura han (como mínimo) doblado el número de candidatos para tratamiento farmacológico. Bajo las guías norteamericanas, cerca del 75% de las mujeres blancas de más de 65 años han pasado a ser candidatas para el tratamiento farmacológico
Pruebas de sobrediagnóstico – La tasa de fracturas de cadera continúa decayendo, y la mayoría ocurre en personas sin osteoporosis. Nuestro meta-análisis indica que 175 mujeres postmenopáusicas con fragilidad ósea tienen que ser tratadas durante 3 años para prevenir una fractura de cadera
Daños del sobrediagnóstico – Ser etiquetado como “en riesgo de fractura” impone una carga psicológica. El tratamiento farmacológico está asociado a eventos adversos, como problemas gastrointestinales, fracturas femorales atípicas, y osteonecrosis de la mandíbula
Limitaciones de las pruebas– Las fracturas de cadera están causadas predominantemente por caídas en ancianos frágiles. Muy pocos estudios de prevención farmacoterapéutica incluyen personas con más de 80 años; las escasas pruebas existentes sugieren un beneficio nulo del tratamiento. Las pruebas también son escasas en relación con el tratamiento de los hombres y o la duración óptima del tratamiento
Antecedentes: en enero de 2014, el Comité de evaluación de riesgos de farmacovigilancia de la EMA recomendó que el ranelato de estroncio ya no se use para la osteoporosis. Sin embargo, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la EMA decidió restringir su uso en lugar de prohibirlo. A partir de este hecho, se revisó la evidencia de medicamentos para la prevención de fracturas en los últimos 30 años y se destacan las lecciones que se pueden aprender de esta historia.
Conclusiones: Se cuestiona la creencia general de que la terapia con medicamentos puede convertirse en una «solución» para las fracturas por fragilidad. Los puntos clave del artículo son los siguientes:
Lecciones 1–5: La densidad ósea y la compresión vertebral morfométrica no son puntos finales sustitutos confiables. De hecho, los puntos finales clínicamente relevantes son esenciales para evaluar los daños y beneficios en los ensayos clínicos. Existe la necesidad de evaluar el daño-beneficio general con ensayos bien diseñados, teniendo en cuenta que la terapia con medicamentos puede no ser más efectiva en pacientes de alto riesgo. Lecciones 6–10: si bien los bifosfonatos y el ranelato de estroncio muestran una relación dudosa entre beneficios y beneficios en la prevención de fracturas de cadera, los resultados del denosumab no son concluyentes y no se ha demostrado ningún beneficio con las calcitoninas o la teriparatida. Después de décadas de uso generalizado, la efectividad de los medicamentos para la osteoporosis sigue siendo incierta, pero los efectos adversos son más evidentes.
Conclusiones: se necesitan urgentemente ensayos bien diseñados y de gran tamaño durante períodos de seguimiento prolongados, que midan resultados clínicamente relevantes como fracturas de cadera y otras discapacitantes, a fin de comprender correctamente la proporción de daños y beneficios de los medicamentos comúnmente recetados. Las agencias reguladoras deben ser más transparentes y hacer que los datos de pacientes individuales de todos los ensayos clínicos estén públicamente disponibles, permitiendo una evaluación independiente y un análisis agrupado.
Antecedentes
La UE esperaba 3,5 millones de nuevas fracturas por fragilidad en 2010 con un costo asociado de 37 mil millones de euros (Svedbom et al., 2013). La hipótesis de que el aumento de la densidad mineral ósea (DMO) crea huesos más fuertes hace que la terapia con medicamentos sea el enfoque principal para la prevención. Pero, ¿sigue justificado esto a la luz de la evidencia de los ensayos aleatorios? ¿Es la terapia con medicamentos una «solución» para las fracturas por fragilidad?
En enero de 2014, el PRAC de la EMA recomendó que el ranelato de estroncio ya no se use para la osteoporosis. Sin embargo, el CHMP de EMA decidió restringir el uso de ranelato de estroncio en lugar de prohibirlo. Este es el último capítulo de una historia decepcionante de medicamentos que alcanzan el estatus de «éxito de taquilla» a pesar de no por evidencia científica. Debemos aprender del pasado para no estar condenados a repetirlo.
Cinco lecciones desde el diseño de ensayos clínicos sobre osteoporosis.
Lección 1: la densidad ósea no es un punto final sustituto confiable
A fines de la década de 1980, los tratamientos para la osteoporosis podrían aumentar la DMO al reducir la reabsorción ósea [calcio, calcitonina o terapia de reemplazo hormonal (TRH)] o al estimular la formación de hueso (fluoruro de sodio). El fluoruro aumenta la DMO más que otros medicamentos. Después de la aprobación de 8 reguladores europeos, un ensayo clínico desafió los efectos supuestamente positivos del fluoruro en las fracturas óseas (Riggs et al., 1990). En comparación con el placebo durante 4 años, el fluoruro de sodio aumentó la densidad de la columna lumbar en un 8,2% (IC del 95%, 5.5). –10.9) pero causó un aumento de tres veces en las fracturas no vertebrales, RR = 3.2 (IC del 95%, 1.8–5.6). Las guías clínicas ya no lo recomiendan. Los huesos «más densos» pueden no ser huesos más fuertes.
Lección 2: la compresión vertebral morfométrica no es un sustituto confiable para las fracturas clínicas
El fluoruro de sodio no redujo la compresión vertebral morfométrica (fractura), RR = 0,85 (IC del 95%, 0,6–1,2). La compresión de una vértebra visualizada por rayos X no es necesariamente una fractura clínica. Los efectos nocivos del fluoruro de sodio en las fracturas no vertebrales no pudieron anticiparse a partir de los datos sobre la DMO o la compresión vertebral morfométrica.
Las reducciones en la altura vertebral entre 20 y 25% en cualquier punto de las vértebras se han definido para fines de investigación de la osteoporosis como «fracturas». Sin embargo, no son anomalías que, en general, se consideran en la práctica clínica como relevantes para la salud. Los inventores de esta definición de «fractura» reconocieron sus serias limitaciones, advirtiendo que «el diagnóstico de fractura podría ser arbitrario en cierta medida» (Genant et al., 1993). Algunos ensayos clínicos han alterado la definición. Por ejemplo, en los ensayos de risedronato y estroncio ranelato, la «fractura» se redefinió arbitrariamente como una disminución de la altura vertebral de al menos el 15%. Esto aumentó artificialmente la «incidencia» informada de «fracturas vertebrales».
Solo un tercio de todas las fracturas vertebrales diagnosticadas radiológicamente son sintomáticas. Los únicos ensayos de medicamentos para la osteoporosis que informaron sobre la calidad de vida fueron los ensayos FIT1 y FIT2 de alendronato. Al inscribirse, al 70% de las mujeres en FIT1 y al 35% en FIT2 se les diagnosticó una «fractura» vertebral; sin embargo, el 93% y el 95% de las mujeres consideraron que su estado de salud se calificó de «bueno, muy bueno o excelente» (Ware y Gandek, 1998). ¿Cuál fue la relevancia clínica de las “fracturas” vertebrales morfométricas diagnosticadas al inicio del estudio?
Lección 3:
Los puntos finales clínicamente relevantes son esenciales para evaluar los daños y beneficios en el ECA
Para el tratamiento de la osteoporosis, la fractura de cadera es el punto final más relevante que no sea la mortalidad total. Las «fracturas no vertebrales» a menudo se presentan como una variable clínicamente importante, pero esto plantea una serie de problemas. Su definición varía entre los ensayos, lo que puede facilitar la selección selectiva de los resultados informados si la definición no se especificó previamente en el protocolo del ensayo y se siguió escrupulosamente al informar. Este punto final compuesto puede incluir eventos clínicamente importantes (por ejemplo, compresiones vertebrales sintomáticas), pero también compresiones intrascendentes determinadas por radiología u otras fracturas menores. En muchos ensayos, los resultados de fracturas no vertebrales son discordantes con la incidencia observada de fracturas de cadera.
Los efectos del bifosfonato en la fractura de cadera son decepcionantes. La mayoría de los ensayos que compararon alendronato, risedronato e ibandronato con placebo no mostraron una reducción significativa de las fracturas de cadera. El metanálisis de alendronato y risedronato en comparación con placebo identifica una disminución estadísticamente significativa en la incidencia de fractura de cadera, pero el tamaño del efecto es muy pequeño y el 75% de los ensayos tuvo un riesgo de sesgo alto o incierto. La pequeña reducción aparente en la fractura de cadera puede no ser real o, en el mejor de los casos, una exageración del beneficio real (Therapeutics Initiative, 2011; consulte el Material complementario).
Lección 4:
Evaluar el daño-beneficio general con ensayos bien diseñados
Cuando se lanzó la TRH, la evidencia de que previene las fracturas estaba lejos de ser convincente. Los estudios observacionales mostraron una disminución en la incidencia de fracturas y los hipotéticos beneficios cardiovasculares se atribuyeron a la TRH en función de una «mejora» en el perfil lipídico. El primer ensayo grande (Rossouw et al., 2002) de TRH en mujeres posmenopáusicas incluyó a 16,608 mujeres de 50 a 79 años, con un seguimiento programado de unos 8 años. Fue detenido en 2002 después de 5,2 años. Se observaron cinco fracturas de cadera menos por 10,000 personas-año [HR = 0,66 (IC del 95%, 0,45-0,98)] y 6 cánceres colorrectales menos por cada 10,000 personas-año. Sin embargo, la cardiopatía coronaria, el accidente cerebrovascular, la embolia pulmonar y el cáncer de mama invasivo aumentaron. Con un efecto neto en la salud de 19 eventos adversos graves por cada 10,000 personas-año, la relación desfavorable de beneficio / beneficio de la TRH ya no se consideró una terapia de «primera línea».
Los ensayos clínicos que evalúan el equilibrio entre el riesgo y el beneficio en la osteoporosis o la prevención de fracturas deben ser estudios a largo plazo que incluyan buenos criterios de valoración. La mortalidad total, los eventos adversos graves totales, las fracturas de cadera y el estado funcional son resultados esenciales.
Lección 5:
la terapia con medicamentos puede no ser más efectiva en pacientes de alto riesgo
El envejecimiento es el principal factor de riesgo para las fracturas. Sin embargo, no hay evidencia de que los medicamentos para la osteoporosis funcionen mejor en las personas mayores. El Informe de Evaluación Pública Europea sobre el ácido zoledrónico observó una reducción marginal en el riesgo relativo de fracturas de cadera en pacientes ≥75 años (18%) en comparación con pacientes más jóvenes en el Estudio 2301. Subgrupos de edad predefinidos en el plan de análisis estadístico (<70 años; 70–74 años, y ≥75 años) incluyó a más de 1,100 mujeres cada una. El riesgo observado de fractura de cadera aumentó con la edad en el grupo de ácido zoledrónico en comparación con el placebo, aunque la tendencia no alcanzó significación estadística. Estos resultados no apoyan la hipótesis de que los bifosfonatos podrían ser más efectivos en poblaciones de alto riesgo.
Un solo ensayo grande comparó el efecto del risedronato versus placebo en la fractura de cadera como criterio de valoración principal, según la edad (McClung et al., 2001). La edad media de las mujeres de 70 a 79 años con osteoporosis (n = 5,445) fue de 74 años, vs. 83 años en mujeres> 80 con al menos un factor de riesgo de fractura de cadera (n = 3,886). En las mujeres mayores con mayor riesgo, el grupo placebo tuvo un mayor riesgo de fractura total (5,1%) que en la población más joven (3,2%). Sin embargo, el risedronato no redujo las fracturas de cadera en el grupo de pacientes mayores: 4,2% con risedronato versus 5,1% con placebo, RR = 0,8 (IC del 95%, 0,6–1,2).
Conclusiones
Después de décadas de uso generalizado, la efectividad de los medicamentos para la osteoporosis sigue siendo incierta, pero los efectos adversos son más evidentes.
Sin ensayos grandes bien diseñados que midan resultados clínicamente relevantes durante períodos de seguimiento prolongados, podemos esperar 30 años para descubrir que un medicamento no tiene un beneficio neto. Esto fue cierto para la TRH, la calcitonina y probablemente el ranelato de estroncio. Mientras tanto, millones de personas están expuestas a drogas para las cuales no entendemos la relación entre beneficios y daños.
Necesitamos evidencia de efectividad para puntos finales clínicamente importantes como la cadera y otras fracturas incapacitantes. La BMD o las «fracturas» vertebrales morfométricas nunca fueron un sustituto que no sea la medicina basada en la comercialización.
La EMA es consciente de que es necesario revisar sus pautas para la osteoporosis4, pero no hay nuevas pautas disponibles. Las agencias reguladoras deben ser transparentes y hacer públicos los datos de pacientes individuales de todos los ensayos clínicos, para permitir una evaluación independiente y un análisis agrupado.