En 2016 en la revista  se publica el estudio Cardiovascular Safety of Celecoxib, Naproxen, or Ibuprofen for Arthritis. en el que se concluye que: «En dosis moderadas, se descubrió que el celecoxib no es inferior al ibuprofeno o al naproxeno con respecto a la seguridad cardiovascular. (Financiado por Pfizer)».

En 2017 en la revista Circulation se publica, por parte de Garret A. FitzGerald, con el título de ImPRECISION: Limitations to Interpretation of a Large Randomized Clinical Trial,  un análisis de ese estudio concluyendo que: «En resumen, hay tantos problemas con la interpretación de PRECISION que no informa la práctica clínica. Por lo tanto, a pesar de la inscripción de más de 24,000 pacientes y más de una década de estudio, no estamos más cerca de poder asesorar a los millones de pacientes con dolor artrítico crónico con respecto a la eficacia relativa y la seguridad de los tratamientos disponibles para ellos. Tal decepción indica la necesidad de alejarse de instrumentos tan poco contundentes como los ensayos mal diseñados para realizar estudios profundos de fenotipado que identifiquen los factores que predisponen al beneficio y al riesgo a nivel individual, con los que aportar más precisión al uso de AINE».

En 2018: desde la institución Public Citizen se hacen sobre ello las siguientes consideraciones:

 

Fuente: Reunión conjunta del Comité Asesor de Artritis y Fármacos; Comités asesores de seguridad y gestión de riesgos; 24 y 25 de abril de 2018; Testimonio de Sidney Wolfe MD Public Citizen’s Health Research Group

Resumen: «Es desafortunado que un ensayo tan grande no sea útil para informar a los comités de guías clínicas, las autoridades reguladoras o los médicos en ejercicio sobre cómo manejar pacientes con OA o AR con un riesgo CV verdaderamente alto cuando necesitan terapia con AINE «.

En testimonio ante una reunión del Comité Asesor de Artritis de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y el Comité Asesor de Administración de Riesgos y Seguridad de Medicamentos, Public Citizen argumentó que debido a las principales limitaciones del ensayo PRECISION, no se pueden extraer conclusiones significativas del ensayo la seguridad cardiovascular de celecoxib en relación con ibuprofeno y naproxeno.

En primer lugar, los pacientes reclutados en PRECISION no tenían un alto riesgo CV, como lo refleja una tasa anual de eventos vasculares graves de aproximadamente el 1% … Sin embargo, el mecanismo de riesgo cardiovascular de los AINE está condicionado por el sustrato de riesgo cardiovascular subyacente de la población de pacientes. Además, este fue un ensayo de no inferioridad. Debido al bajo número de eventos acumulados, el límite superior estadístico se relajó durante el ensayo de 1.3 a 1.4 (con una potencia de solo 80%) ¿Cómo es de probable que se encuentra inferior al celecoxib?
En segundo lugar, no comparó las dosis diarias de los tres inhibidores de la COX-2 logrando niveles equivalentes de inhibición de la COX-2, como lo indican los efectos analgésicos significativamente menores, los eventos adversos renales y los cambios de la presión arterial en pacientes tratados con celecoxib que en naproxeno o pacientes tratados con ibuprofeno.
En cuanto al efecto en el estudio PRECISIÓN del aumento de la dosis  sobre el beneficio clínico, a solamente el 5,8% de todos los pacientes tratados con celecoxib se les permitió cambiar de la dosis moderada de 200 mg a la dosis máxima de 400 mg, mientras que al 55% de los pacientes tratados con naproxeno se les permitió cambiar de la dosis moderada de 750 mg a la dosis máxima de 1,000 mg *
Por consiguiente, los pacientes tratados con naproxeno tuvieron un beneficio clínico significativamente mayor como lo evidenciaron menos interrupciones debido a una «respuesta clínica insuficiente» que los pacientes tratados con celecoxib (P <0,004). **
*Pfizer Briefing Materials. PDF page 229
** NEJ M Supplement to PRECISION, page 30

 

Puntos adicionales de «ImPRECISION»
«Una tercera limitación importante para la interpretación de PRECISION es que, de ≈8000 pacientes asignados aleatoriamente a cada tratamiento, ≈5000 habían dejado de tomar su terapia asignada para el final del estudio. Aproximadamente 30% se perdieron durante el seguimiento y, de aquellos que dejaron de tomar el tratamiento asignado, una fracción recomenzó a tomar algunos AINE. Todas estas observaciones se cruzan con los comentarios anteriores para cuestionar la validez de las conclusiones en torno a la no inferioridad».

«Este ensayo no fue diseñado para abordar las diferencias en la probabilidad de una interacción de AINE con dosis bajas de aspirina. Tanto el ibuprofeno como el naproxeno interactúan para socavar la cardioprotección sostenida por la aspirina; sin embargo, la COX-2 no existe en las plaquetas, con el riesgo de un sesgo intrínseco a favor de celecoxib. Los pacientes no fueron asignados al azar en cuanto al uso de aspirina, y no hubo una medición objetiva de la acción de la aspirina. No sabemos si la aspirina se tomó tal como se prescribió (in≈45%) desde el principio y si se interrumpió o se inició durante el estudio, ya sea por prescripción o por acceso del paciente a este medicamento de venta libre. Por lo tanto, se desconoce quién tomó aspirina durante todo el estudio y si, si lo hicieron, los eventos cardiovasculares podrían haber tenido lugar en los grupos de ibuprofeno y naproxeno debido a una interacción que socava los efectos antiplaquetarios del medicamento «.

«De manera similar, el ensayo no fue potenciado o diseñado para abordar la seguridad cardiovascular comparativa reportada de altas dosis de naproxeno. La farmacocinética del naproxeno es muy variable, y la proporción de pacientes que tienen una vida media prolongada. Se esperaría que el naproxeno confiera una cardioprotección comparable con el inhibidor plaquetario irreversible de aspirina solo en aquellos individuos que toman dosis altas o que tienen una vida media prolongada de naproxeno y que ya no están tomando aspirina. Al igual que con la interacción de aspirina, la ausencia de evidencia no es evidencia de ausencia «.
La pregunta planteada por estos investigadores, Colin Baigent fue el autor principal del estudio CNT,  fue «en qué medida la información adicional de la evaluación prospectiva aleatorizada del estudio Celecoxib Integrated Safety Versus Ibuprofen o Naproxen puede alterar nuestra comprensión mecánica actual y/o de la práctica clínica »
Después de revisar muchos de los defectos de PRECISIÓN señalados previamente en la revisión ImPRECISION, concluyeron que: «Es desafortunado que un ensayo tan grande no sea útil para informar a los comités de guías clínicas, las autoridades reguladoras o los médicos en ejercicio sobre cómo manejar pacientes con OA o AR con un riesgo CV verdaderamente alto cuando necesitan terapia con AINE «. 8
Comentarios sobre las perspectivas de PRECISIÓN en la reunión del Comité Asesor de febrero de 2014
Gareth Fitzgerald:

«Por lo tanto, el ibuprofeno y el naproxeno, pero no el celecoxib, pueden interactuar para socavar los efectos inhibidores plaquetarios de la aspirina en dosis bajas. De modo que, como sugerí en 2005, afirmaría que el resultado de este ensdayo será imposible de interpretar.
«Varios miembros del comité asesor, en esa reunión, también expresaron escepticismo sobre el aprendizaje de algo nuevo a partir de los resultados del estudio PRECISIÓN, que pueda cambiar la regulación de la FDA sobre estos medicamentos.