RESUMEN

Fuente: comunicado de prensa de la HAS (Haute Autorité de Santé / Agencia de Evalución de tecnologías sanitarias francesa) el 21 de octubre de 2016 : Fármacos para la enfermedad de Alzheimer: interés médico insuficiente para justificar su apoyo por solidaridad nacional

Una eficacia en el mejor de los casos modesta de los medicamentos para la enfermedad de Alzheimer asociada a su escasa tolerancia, la necesidad de atención integral de pacientes y cuidadores que integran enfoques no farmacológicos: la Comisión de Transparencia de la Alta Autoridad de Salud. considera que el interés médico de estos medicamentos es insuficiente para justificar su apoyo mediante la solidaridad nacional.

PARA SABER MÁS

Qué resultados del tratamiento son importantes para pacientes y cuidadores

Objetivos del tratamiento de la demencia

Fuente: selección de Seguimiento y retirada de fármacos antidemencia. Osakidetza

Los objetivos del tratamiento de la demencia son la mejora de la calidad de vida del paciente y del cuidador, el retraso del deterioro cognitivo, la prevención de los trastornos de conducta, y la prevención y el tratamiento de las complicaciones (caídas, fracturas, úlceras de decúbito, infecciones, reacciones adversas a los medicamentos…)

No se conoce ningún tratamiento capaz de curar o prevenir las demencias neurodegenerativas, solo se dispone de tratamientos sintomáticos.

Tratamiento farmacológico

Es muy importante consensuar la necesidad de tratamiento con el paciente y los familiares, informando de las expectativas reales acerca de la eficacia del tratamiento farmacológico, los posibles efectos adversos y la necesidad de retirada cuando dejen de ser efectivos o cuando el estado clínico del paciente lo determine.

El coste del tratamiento, sea con los inhibidores de la acetilcolinesterasa o con la memantina, es muy alto. Debido a que el efecto beneficioso es modesto, su balance coste-beneficio resulta incierto.

Esto hace que se deban seleccionar cuidadosamente los pacientes a los que se ha de administrar.

Fuente: Cadime. Enfermedad de Alzheimer: Tratamiento farmacológico

La instauración del tratamiento farmacológico debería ser una decisión compartida con el paciente y los cuidadores, considerando unas expectativas realistas e incluyendo en

la discusión el beneficio clínico modesto, los efectos adversos y el coste, asociados al

tratamiento (3,15). Junto al tratamiento farmacológico, los pacientes con EA habitual-

mente necesitan tratamiento no farmacológico (estimulación cognitiva) y otras medidas complementarias, como apoyo social, asistencia para las actividades diarias, información y educación, apoyo a cuidadores, cuidados de enfermería, estancias en centros de día o residencias, etc. (2).

Fuente: Therapeutics Initiative. Drugs for Alzheimer’s Disease. Therapeutics Letter 2005; 56.

Evitar o retrasar la institucionalización;
preservar las actividades de la vida diaria (ADL) y las funciones cognitivas, como leer y escribir, la capacidad de mantener conversaciones, disfrutar de la televisión, la radio o la música;
mejorar la calidad de vida del paciente y del cuidador;
evitar los efectos adversos de los medicamentos, la hospitalización y los costos adicionales o visitas al médico

Datos sobre los beneficion y perjuicios de los fármacos específicos para la Demencia de Alzheimer: los Inhibidores de la Acetil colinesterasa

Fuente: Cholinesterase inhibitors and treatment of Alzheimer’s dementia. Tools for practice.

Pregunta clínica: ¿Cuáles son los beneficios y daños de los inhibidores de colinesterasa (ChEI) para la demencia de Alzheimer?

- - Conclusión:La evidencia de ChEI en la demencia de Alzheimer generalmente está limitada por pequeñas diferencias y altas tasas de abandono. Aproximadamente uno de cada diez pacientes muestra mejoría clínica significativa cuando recibe tratamiento durante seis meses y ~ 1 de cada 10 pacientes deja de usar el medicamento debido a un evento adverso
  - Pruebas:
    - Se han publicado unos 20 metanálisis sobre inhibidores de la acetilcolinesterasa (IAC) (donepezilo, galantamina, rivastgimina) para la demencia de Alzheimer.
      - Cntrándonos en la revisión Cochrane 1 de 13 ensayos (7,298 pacientes) y otras cuatro revisiones sistemáticas 2-5 Los datos se muestran, cuando ≥2 estudios proporcionan valores, generalmente para dosis comunes y seguimiento ≥6 meses.
        
        IAC vs. placebo cambio promedio estadísticamente significativo, pero no clínicamente significativo en los puntajes de cognición:
        
        ADAS-Cog (de 70): total -2.37, 1 variando de -1.49 a -3.91, dependiendo del estudio 1-5
        
        MMSE (de 30): 1.37 en general, que varía de -0.04 a 1.37, según el estudio 1-3,5
        
        Número que tuvo mejoría clínicamente significativa:
        
        ADAS-Cog> 4: número necesario para tratar (NNT) 6-18. 3,4
        
        Mejoría clínica global: NNT 6 -17 1-4
        
        Daños:
        
        Abandono debido a eventos adversos: número necesario para dañar (NND) 10 en conjunto 1
        
        Ejemplo específico con donepezil: 2
        
        anorexia (NNH 17),
        
        diarrea (NNH 10),
        
        náuseas (NNH 11),
        
        vómitos (NNH 13),
        
        pérdida de peso (NNH 18) e
        
        insomnio (NNH 24).
  - Contexto:
    - Posibles sesgos:
      - Ensayos: tasas de abandono de hasta 35% y, a menudo, más entre los que tomaban IAC 6, abandonos interpretados, como cognición estable, 6,7 , descripción deficiente de la aleatorización 2,6
      - Metaanálisis: utilizando un solo revisor 1-3 o inclusión de estudios sesgados.
    - Las guías y revisiones sobre la demencia han variado desde apoyar 8,9 hasta no
      apoyar 10,11 su uso.
    - Un ensayo comunitario independiente de tres años de duración no encontró diferencias en la institucionalización 12 Aunque se anticipó que sería un estudio histórico, hubo múltiples problemas, entre ellos <20% de inscripción prevista,> 40% de pérdida en el primer año.
    - Los costos por tres meses 13 fueron $ 495 para donepezilo, $ 130 para galantamina y $ 135 para rivastigmina.
    - La gran cantidad de metaanálisis probablemente habla más sobre la disposición de las personas a aceptar la respuesta que de la respuesta en sí misma.

- - Referencias:
    - 1.Birks J. Cochrane Database Syst Rev. 2006; (1):CD005593.
    - 2.Birks J, Harvey RJ. Cochrane Database Syst Rev. 2006; (1):CD001190.
    - 3.Birks J, Grimley Evans J,Iakovidou V,et al. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(2):CD001191.
    - 4.Loy C, Schneider L. Cochrane Database Syst Rev. 2006; (1):CD001747.
    - 5.Raina P, Santaguida P, Ismaila A,et al. Ann Intern Med. 2008; 148(5):379-97.
    - 6.Kaduszkiewicz H, Zimmerman T, Beck-Bornholdt HP,et al. BMJ. 2005;331(7512):321-7.
    - 7.Molnar FJ, Man-Son-Hing M, Hutton B,et al. Open Med. 2009; 3(2):e31-50.
    - 8.National Institute of Health and Clinical Excellence (NICE 2006). NICE technologyappraisal guidance 217. Available at:http://guidance.nice.org.uk/TA217. Lastaccessed January 7, 2013.
    - 9.Gauthier S, Patterson C, Chertkow H,et al. Can Geriatr J. 2012; 15(4)120-6.
    - 10.National Institute of Health and Clinical Excellence (NICE 2006). Appraisalconsultation document: Alzheimer’s disease. Available at:http://www.nice.org.uk/page.aspx?textsize=10&o=245908. Last accessedJanuary 7, 2013.
    - 11.Drugs for alzheimer’s disease. TherapeuticsInitiative. Therapeutics Letter Issue56 / Apr-Aug 2005. Available at:http://www.ti.ubc.ca/newsletter/drugs-alzheimers-disease. Last accessed January 7, 2013.
    - 12.Courtney C, Farrell D,Gray R,et al. Lancet. 2004; 363(9427):2105-15.
    - 13.Kolber MR, Lee J, Nickonchuk T. Price Comparison of Commonly Prescribed Pharmaceuticals in Alberta 2014. ACFP 2014. E-pub, 2014.

Fuente: Treatment for Alzheimer’s disease: has anything changed? Aust Prescr 2015;38:60-31 Apr 2015DOI: 10.18773/austprescr.2015.018

Inhibidores de la colinesterasa (IAC)

La actividad del neurotransmisor colinérgico es baja en la enfermedad de Alzheimer. Se cree que los inhibidores de la colinesterasa funcionan al reducir la descomposición del neurotransmisor acetilcolina. Donepezil, galantamine y rivastigmine están actualmente aprobados para su uso en la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada, con rivastigmina también disponible como parche transdérmico. Los tres son igualmente eficaces y pueden mejorar temporalmente la cognición.

Los ensayos combinados de los inhibidores de la colinesterasa identificaron una mejora de 1 a 4 puntos en un Mini-Mental State Examination (MMSE) durante seis meses. También se han identificado mejoras pequeñas pero estadísticamente significativas en las actividades de la vida diaria y síntomas de comportamiento, como la apatía. Sin embargo, estas mejoras representan un promedio de miles de participantes en los ensayos, con respuestas individuales variables 1 Solo un tercio de las personas muestra un beneficio clínicamente mensurable. Otro tercio muestra un empeoramiento clínico durante los primeros seis meses de tratamiento y tasas de abandono del 29% debido a los efectos adversos. Los efectos adversos comunes asociados con los inhibidores de la colinesterasa incluyen náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, pérdida de apetito, calambres musculares, insomnio y pesadillas. Las contraindicaciones relativas para su uso incluyen bloqueo cardíaco, bradiarritmias, epilepsia, enfermedad ulcerosa péptica activa, enfermedad urinaria obstructiva y enfermedad importante de las vías respiratorias.

Los estudios de costo-beneficio de los inhibidores de la colinesterasa, aunque limitados, no han logrado identificar ningún beneficio económico. No hay ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo que muestren que los inhibidores de la colinesterasa retrasen la entrada a la atención residencial. Las pruebas débiles que sugieren una demora provienen de estudios abiertos menos robustos y de la extrapolación de datos de ensayos a corto plazo. Aunque los inhibidores de la colinesterasa son el pilar actual de la terapia de la enfermedad de Alzheimer, no se observa un beneficio objetivo y mensurable en la mayoría de los pacientes. Estos medicamentos no modifican la enfermedad y sus beneficios económicos son inciertos.

Memantina

La memantina es un antagonista del receptor glutaminérgico N-metil-D-aspartato (NMDA) que actualmente se cree que reduce la neurotoxicidad mediada por el receptor NMDA. Está aprobado para la enfermedad de Alzheimer de moderada a grave.

La memantina tiene un efecto estadísticamente significativo en la cognición, el comportamiento y la capacidad de realizar actividades de la vida diaria 2 Se ha observado consistentemente una pequeña reducción en la agitación. Sin embargo, los ensayos que examinaron la memantina estuvieron limitados por las altas tasas de abandono, y los beneficios identificados, aunque estadísticamente significativos, fueron de pequeña magnitud. Un ensayo reciente de dos años ha proporcionado evidencia adicional de que la memantina no modifica la progresión de la enfermedad y es ineficaz en la enfermedad de Alzheimer leve 3.

Los datos que muestran un beneficio económico son limitados. Debido a los pequeños beneficios clínicos y la falta de efecto sobre la progresión, la memantina, al igual que los inhibidores de la colinesterasa, proporciona alivio sintomático para algunos, pero no ha logrado brindar un beneficio general en la enfermedad de Alzheimer.

Referencias

Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2006;0.
McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine for dementia. Cochrane Database Syst Rev 2006;0.
Dysken MW, Sano M, Asthana S, Vertrees JE, Pallaki M, Llorente M. Effect of vitamin E and memantine on functional decline in Alzheimer disease: the TEAM-AD VA cooperative randomized trial. JAMA 2014;311:33-44.

INTERPRETACIÓN DE LOS DATOS

Fuente: Donepezil, galantamine, rivastigmine and memantine for the treatment of Alzheimer’s disease. NICE. 2011

Según NICE (2011):

1.1 Los tres inhibidores de acetilcolinesterasa (AChE) donepezilo, galantamina y rivastigmina se recomiendan como opciones para tratar la enfermedad de Alzheimer leve a moderada en todas las condiciones especificadas en 1.3 y 1.4.

1.2 Memantina se recomienda como una opción para controlar la enfermedad de Alzheimer en personas con:

enfermedad moderada de Alzheimer que no toleran o tienen una contraindicación para los inhibidores de AChE o

enfermedad de Alzheimer severa

El tratamiento debe realizarse en las condiciones especificadas en 1.3.

Sin embargo, resulta llamativa la historia de las diferentes recomendaciones de NICE a lo largo de los años: batalla de como se tomaron parte de las recomendaciones de la guía NICE que aborda el tratamiento con fármacos para la demencia de Alzheimer, inmersos en una serie de reclamaciones judiciales emprendidas por los fabricantes de esos fármacos.

- Año 2005: El borrador de la guía NICE recomienda que ningún paciente debe recibir Aricept (donepezil), Reminyl (galantamina) o Exelon (rivastigmina)
- Mayo 2006: La guía final dice que son elegibles los pacientes con Alzheimer moderado, pero no los que tienen enfermedad leve
- Octubre 2006: Un panel interno de NICE rechaza las apelaciones sobre la decisión de excluir a los pacientes “leves”
- Junio 2007; Un Alto Tribunal respalda la decisión de NICE después de una Revisión Judicial
- Mayo 2008: El Tribunal de Apelaciones ordena que NICE haga público su “modelo económico”, con el que calcula los beneficios económicos de un fármaco
- Junio 2009 : NICE admite “errores técnicos” en el modelo, lo modifica, pero no altera la recomendación
- Octubre 2010: Cinco años después, una nueva revisión de la guía retrocede y acepta la prescripción de los tres fármacos para la enfermedad de Alzheimer leve, e incluye un cuarto para la enfermedad más avanzada

Fuente: Peter Gøtzsche2015 (*) Oct 27 comentando la revisión Cochrane de Birks en 2006 y es que es la base de muchas recomendaciones posteriores de expertos y autoridades sanitarias

Peter Gøtzsch fue cofundador del Centro Nórdico de Colaboración Cochrane en Copenhague y desde 1993 es su director.1 Es profesor de la Universidad de Copenhague en análisis y diseño de investigación, principalmente conocido como autor de revisiones sistemáticas y evaluaciones de terapias farmacológicas, técnicas de tratamiento y prevención en salud.2

Esta revisión concluye que, “Los tres inhibidores de la colinesterasa son efectivos para la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada”. Creo que estos medicamentos no funcionan. La mejora en la función cognitiva fue de 2.7 puntos, en el rango medio de una escala de 70 puntos. Esto es menos de los 4 puntos que la FDA considera el cambio clínico mínimamente relevante (1). También podemos comparar con el efecto más pequeño que se puede estimar en la escala de Hamilton para la depresión, que es 5-6 (2), aunque el máximo en esta escala es solo 52.

Los ensayos controlados con placebo no se han cegado de manera efectiva, ya que los inhibidores de la colinesterasa tienen un efecto secundario evidente. Esta falta de cegamiento puede inducirse fácilmente en los ensayos (3).

Un ensayo a largo plazo de 565 pacientes con enfermedad de Alzheimer leve a moderada que compararon docepezilo con placebo no encontró efectos significativos, y los autores concluyeron que no es rentable, con beneficios por debajo de lo mínimamente relevante. A diferencia de otros ensayos, fue financiado con fondos públicos. Este ensayo fue excluido de la revisión Cochrane, sin ninguna buena razón, por lo que puedo ver. Los resultados después de tres años fueron similares a los del placebo con respecto a la institucionalización, la progresión de la discapacidad y los síntomas conductuales y psicológicos.

La autora de la revisión Cochrane escribió que “donepezilo no parece tener efectos colaterales serios ni comunes”. Esta afirmación es muy engañosa. Los daños son comunes y graves, y ella informa que el 29% de los pacientes abandonaron el grupo bao tratamiento en comparación con solo el 18% en los del grupos placebo. Los efectos secundarios más comunes son náuseas, diarrea, no dormir bien, vómitos, calambres musculares, sentirse cansado y no querer comer. Creo que esto no es lo que desearíamos para una persona mayor que puede haber tenido ya problemas para dormir bien, sentirse cansada y no querer comer.

La lista de efectos colaterales frecuentes en la información del producto de Pfizer, Aricept (donepezilo) es muy larga (5). La hipotensión y el síncope ocurren en más del 1% y cuando las personas mayores se caen, hay un riesgo considerable de que se rompan la cadera con riesgo de muerte. Un gran estudio de cohorte canadiense mostró que las personas que tomaban medicamentos contra la demencia casi habían duplicado el riesgo de hospitalización por fracturas de cadera (6). Lo más sorprendente es que más de la mitad de los pacientes que ingresaron en el hospital por bradicardia fueron vueltos a tratar con el medicamento.

Hay muchas buenas razones para no usar medicamentos contra la demencia.

Fuente: comunicado de prensa de la HAS (Haute Autorité de Santé / Agencia de Evalución de tecnologías sanitarias francesa) el 21 de octubre de 2016 : Fármacos para la enfermedad de Alzheimer: interés médico insuficiente para justificar su apoyo por solidaridad nacional

La enfermedad de Alzheimer afecta a casi 850,000 personas en Francia. Su evolución es más a menudo progresiva, con un empeoramiento de los trastornos cognitivos que resulta en una pérdida de autonomía y luego una aparición de trastornos de conducta. El apoyo domiciliario puede ser imposible y puede ser necesaria la admisión a un establecimiento especializado.

El Comité de Transparencia ha reevaluado este año los cuatro fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer: Ebixa (Lundbeck), Aricept (Eisai), Exelon (Novartis Pharmaceuticals) y Reminyl (Janssen-Cilag). Estos son medicamentos sintomáticos que no cambian el curso de la enfermedad.

En la reevaluación anterior en 2011, HAS concluyó que había un beneficio real bajo (SMR) al tiempo que recomendaba medidas de buen uso para reducir el riesgo de efectos adversos. También reiteró la necesidad de datos futuros para evaluar el impacto de estos medicamentos en las condiciones reales de uso.

Hoy, en retrospectiva, dada la confirmación de la baja eficacia de estos medicamentos, la existencia de efectos adversos potencialmente graves y sabiendo que la atención de las personas afectadas debe ser integral, la Comisión de Transparencia concluye que no es un servicio médico suficientemente eficiente para justificar el reembolso.

La eficiencia en el mejor de los casos es modesta y hay riesgo de aparición de efectos adversos

Los nuevos datos confirman que la eficacia de los medicamentos para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer es, en el mejor de los casos, modesta. Se establece solo a corto plazo, principalmente en las limitaciones cognitivas, en estudios clínicos controlados con placebo cuya relevancia clínica y representatividad en la vida real no están garantizados. Los pacientes en estos estudios son de hecho más jóvenes que los que se manejan en la práctica real, y a diferencia de estos no tienen comorbilidades, ni riesgos de interacciones medicamentosas. Además, los efectos sobre los trastornos del comportamiento, la calidad de vida, el tiempo para ingresar en una institución, la mortalidad y la carga de la enfermedad para los cuidadores aún no están establecidos.

No es posible verificar si las condiciones para el uso de medicamentos, tal como las definió la Comisión de Transparencia en 2011 (reevaluación cuidadosa de la prescripción a los seis meses, decisión en una reunión de consulta multidisciplinaria más allá de un año) se han implementado. Sin embargo, los datos acumulados desde la comercialización de los fármacos confirman el riesgo de aparición de efectos secundarios indeseables (trastornos digestivos, cardiovasculares o neuropsiquiátricos como más notables) potencialmente graves, que pueden alterar la calidad de vida. Además, en una población de edad avanzada, a menudo pluripatológica y polimedicada, existe un riesgo adicional de efectos adversos graves debido a las interacciones medicamentosas.

Dada la falta de relevancia clínica de la eficacia de estos fármacos y el riesgo de aparición de efectos adversos, HAS considera, por lo tanto, que estos fármacos ya no tienen un lugar en la estrategia terapéutica.

Apoyar y apoyar a los pacientes con un enfoque no farmacológico, integral y multiprofesional

El manejo sin medicamentos puede realizarse en un entorno ambulatorio o en una institución. Se acompaña de apoyo para los cuidadores familiares. En todos los casos, debe ser implementado por personal capacitado y ser parte de una ruta de atención coordinada. Puede tomar diferentes formas:

una mejora en la calidad de vida que debería promover la comodidad física y psicológica y un entorno adecuado;
terapia del habla que tiene como objetivo mantener y adaptar las funciones de comunicación del paciente;
una estimulación cognitiva con escenarios o simulaciones de situaciones vividas (viaje en el barrio, baño, teléfono, etc.) cuyo objetivo es frenar la pérdida de autonomía en las actividades de la vida cotidiana;
atención psicológica y psiquiátrica del paciente y su entorno;
una promoción del ejercicio físico (especialmente la marcha)

El cuidado general de los pacientes y su entorno promovido en los diferentes planes de Alzheimer continúa a través del plan de enfermedades neurodegenerativas 2014-2019 para mejorar su autonomía y calidad de vida.Una guía para el curso de cuidado para la enfermedad de Alzheimer será desarrollada por HAS para apoyar el cuidado de los pacientes y su entorno.

Alzheimer: tratamiento con medicamentos específicos (inhibidores de la acetil colinesterasa)