Antecedentes:
Las terapias modificadoras de la enfermedad (DMT) aprobadas por la FDA para la esclerosis múltiple (EM) se dirigen a la fase de recaída de la EM, pero tienen un impacto mínimo una vez que la fase progresiva ha comenzado. No está claro si, en la fase de recaída, existe una ventaja de la terapia agresiva temprana con respecto a la prevención de la discapacidad a largo plazo. Los riesgos infecciosos y otras complicaciones asociadas con los tratamientos de mayor eficacia ponen de manifiesto la necesidad de cuantificar su eficacia en la prevención de la discapacidad.
Muchas personas a las que se les diagnostica EM recurrente-remitente eventualmente pasan a un curso progresivo secundario en el que hay un empeoramiento progresivo de la función neurológica (acumulación de discapacidad) con el tiempo. Ha habido algunas pruebas de que el tratamiento temprano y continuo con terapias modificadoras de la EM es la mejor manera de reducir la actividad actual y futura de la enfermedad, pero se necesita información específica sobre el momento y los mejores tipos de terapias para lograr los impactos óptimos contra la enfermedad.
La importancia de aclarar esta cuestión es que se argumenta la necesidad del diagnóstico precoz de la Esclerosis múltiple basándose en la presunta utilidad del tratamiento precoz para mejorar la evolución a largo plazo. Como en el resto de patologías, el diagnóstico precoz es un arma de dos filos por el riesgo que conlleva de sobrediagnóstico y sobremedicación. De ahí la necesidad de asegurar si ya nos consideramos lo suficientemente seguros de esta mejora de la evolución a largo plazo o precisamos más estudios que lo atestigüen. Por otro lado, hay otros muchos factores implicados en la toma de decisiones sobre si tomar o no medicación que harían que que este resultado a lograr tampoco fuese una condicición sine quanon para tratar con fármacos modificadores de la enfermedad. Cuando esta cuestión esté plenamente aclarada, ayudará a facilitar la toma de decisiones tanto por parte del médico como del paciente.
El diagnóstico de la esclerosis múltiple (EM) puede ser difícil, y el diagnóstico erróneo sigue siendo un problema persistente con consecuencias considerables para los pacientes y los sistemas de atención sanitaria. Los síndromes comunes se confunden frecuentemente con la EM. La aplicación incorrecta de los criterios de diagnóstico de la EM en pacientes con hallazgos radiográficos anormales y presentaciones clínicas atípicas de la EM es una causa frecuente de diagnósticos erróneos. Los retrasos en el diagnóstico de la EM y el inicio de la terapia modificadora de la enfermedad (DMT) se asocian con un mayor riesgo de discapacidad, lo que presiona a los médicos para que tomen decisiones terapéuticas en pacientes cuyo diagnóstico sigue siendo incierto. La DMT se asocia con riesgos innecesarios y morbilidad en pacientes mal diagnosticados. Esta tensión entre los beneficios de un diagnóstico precoz y el riesgo de un diagnóstico erróneo es un problema apremiante. Para los pacientes que presentan anormalidades de IRM cerebral y síndromes clínicos que son atípicos para la EM, el cumplimiento estricto de los criterios de diagnóstico de la EM y la evaluación clínica, de laboratorio y radiográfica adicional es prudente y es probable que clarifique el diagnóstico.
Un estudio publicado en 2016 que tenía por objetivo evaluar los resultados para los pacientes tratados con interferón beta-1b inmediatamente después del síndrome clínico aislado (SCA) o después de un breve retraso. Este estudio proporcionó evidencia de Clase IV de que el tratamiento temprano comparado con el tardío prolonga el tiempo de la conversión de un síndrome clínico aislado en EM clínicamente definida después de 11 años. Sin embargo según HealthNewsReviw: «Los pacientes que recibieron el fármaco parecieron tener menos recaídas durante los 11 años de estudio, según el autor principal, pero no se observaron ventajas en otros resultados de los pacientes como la discapacidad general y las resonancias magnéticas. La publicación habría sido más fiable si hubiera proporcionado más contexto para juzgar el número reducido de recaídas, especialmente a la luz de que los dos grupos no mostraron diferencias en la discapacidad. La publicación también omitió la mención de potenciales conflictos de interés significativos (*), el alto costo anual del interferón beta-1 y los efectos secundarios del medicamento».
Un equipo de investigadores que incluía a J. William L. Brown, MRCP, de la Universidad de Cambridge, y Tomas Kalincik, PhD, de la Universidad de Melbourne, y sus colegas, buscaron determinar la asociación entre el uso, el tipo y el momento de las terapias modificadoras de la enfermedad con el riesgo de conversión a la fase progresiva secundaria de la EM.
El equipo de la Universidad de Cambridge realizó un estudio observacional publicado en JAMA en 2019. Concluyeron que: «Aunque este tipo de estudio observacional no puede proporcionar el mismo nivel de evidencia que un ensayo clínico bien diseñado y controlado, el Dr. Ari Green (Universidad de California, San Francisco) sugiere en un editorial que, basado en éste y otros estudios, «los signos apuntan fuertemente a los beneficios de un tratamiento temprano y agresivo para prevenir el daño». Advierte que el estudio no demostró que las terapias modificadoras de la enfermedad pueden detener la EM por completo, ya que un número significativo de personas estudiadas desarrollaron EM progresiva secundaria».
*Esta investigación fue apoyada por el fabricante de medicamentos Bayer HealthCare Pharmaceuticals, pero no especifica que Bayer comercializa interferón beta-1b bajo el nombre de marca Betaseron. La publicación tampoco indica que muchos de los investigadores que participaron en el estudio tienen numerosos vínculos financieros con Bayer, incluyendo acciones, regalías, consultoría, oratoria, honorarios, viajes y empleo asalariado.
Beneficios a largo plazo del tratamiento a corto plazo en pacientes con EM temprana
Los ensayos clínicos con alemtuzumab se dirigieron a pacientes en fases tempranas de EM, ya sea que el tratamiento fuera ingenuo (CARE-MS I)50 o que hubieran fracasado uno o más tratamientos (CARE-MS II),51 para abordar la hipótesis de que el tratamiento temprano con terapia agresiva podría ser más eficaz que el tratamiento posterior. El alemtuzumab fue más efectivo que el interferón subcutáneo tres veces por semana β-1a. Los estudios de seguimiento sugieren que los pacientes tratados con alemtuzumab tienen altas tasas de remisión a largo plazo a pesar del tratamiento con terapia de inducción anual durante sólo 2 ó 3 años.52 Sin embargo, no hubo diferencias convincentes en cuanto a la eficacia entre los pacientes tratados con alemtuzumab en CARE-MS I versus los que fueron tratados en CARE-MS II, y faltaba un grupo comparativo que fuera tratado en fases posteriores de EM. Sin embargo, los hallazgos del alemtuzumab a largo plazo concuerdan con la observación de que el tratamiento a corto plazo (2 años) con cladribina,53 otro tratamiento considerado bastante agresivo, proporcionó beneficios sólidos y duraderos para la EM altamente activa. La Agencia Europea de Medicamentos aprobó recientemente la cladribina sobre la base de estos análisis post hoc54, y parece que también se buscará la aprobación en los Estados Unidos.
Entonces, ¿lograría un ensayo clínico mostrar que estos primeros datos observacionales son fiables? y ¿lograría determinar con qué fármacos y con qué modo de aplicarlos?
Se está iniciando un ensayo que pretende dar respuésta a esta pregunta que, de momento sigue en el aier. Lo que sigue es el resumen realizado del protocolo de ensayo tanto por Cocharane como por la propia base de datos de ensayos clínicos del gobierno americano.
El ensayo TRaditional versus Early Aggressive Therapy for MS (TREAT-MS) es un ensayo controlado aleatorio pragmático que tiene dos objetivos principales: 1) evaluar, de forma conjunta e independiente entre los pacientes considerados de mayor riesgo vs. menor riesgo de acumulación de discapacidad, si un enfoque de terapia «agresiva temprana», frente al inicio de una terapia tradicional de primera línea, influye en el riesgo de discapacidad a medio plazo, y 2) evaluar si, entre los pacientes considerados de menor riesgo de discapacidad que empiezan con terapias de primera línea para la EM pero experimentan una enfermedad irruptiva, aquellos que cambian a una terapia de mayor eficacia frente a una terapia de primera línea nueva tienen un riesgo de discapacidad a medio plazo diferente.
Hipótesis/Objetivos: La hipótesis principal es que la discapacidad a medio plazo se reducirá con el uso temprano de medicamentos de mayor eficacia. Otros objetivos adicionales incluyen: a) evaluar la magnitud del efecto del tratamiento en los pacientes que se considera que están en mayor riesgo frente a un menor riesgo de discapacidad a largo plazo (la hipótesis es que el tamaño del efecto será mayor en el grupo anterior) y b) evaluar si, entre aquellos que no tienen indicaciones de un alto riesgo de discapacidad a largo plazo, la enfermedad de avance puede ser manejada exitosamente mediante el cambio a una terapia de primera línea diferente o si se requiere una escalada en ese momento (la hipótesis es que el cambio a una terapia de mayor eficacia será más efectivo en la prevención de la discapacidad en este grupo).
Existe una gran necesidad insatisfecha de identificar la estrategia de tratamiento más apropiada para las personas con EM, especialmente al principio del curso de la enfermedad, cuando puede ser posible maximizar las posibilidades de una persona de prevenir una discapacidad a largo plazo. Existe una escasez de guías basadas en la evidencia para ayudar a los médicos, pacientes y pagadores a determinar cuál es la mejor estrategia de tratamiento para una persona con EM. Tomar decisiones de tratamiento es una tarea desalentadora, y la evaluación individualizada de beneficios y riesgos se vuelve cada vez más difícil a medida que surgen nuevas terapias. Sin la disponibilidad de ensayos comparativos directos, los médicos y los pacientes se ven obligados a examinar los estudios observacionales que sólo proporcionan conocimientos básicos sobre cuál puede ser el mejor camino para avanzar en el tratamiento. Es igualmente desafiante definir lo que constituye una respuesta subóptima a un DMT para un paciente individual. Los médicos carecen de orientación sobre cuándo cambiar de terapia y si deben considerar una primera línea diferente o si los médicos deben pasar inmediatamente a terapias de mayor eficacia, por lo que se necesita un consenso adicional para determinar el momento óptimo para cambiar de terapia e intensificar la terapia si un individuo está en una terapia de primera línea desde el principio. El ensayo TREAT-MS ayudará a informar a los pacientes y a la comunidad de atención de la salud en general sobre si los pacientes se beneficiarían más de una terapia agresiva temprana, posiblemente más riesgosa, o si se justifica comenzar con una terapia menos agresiva (y, a menudo, menos riesgosa), seguida de un cambio si se produce un avance de la enfermedad. Además, este estudio puede ayudar a identificar poblaciones específicas de pacientes y/o biomarcadores clínicos y paraclínicos a corto plazo que son altamente predictivos de la discapacidad a largo plazo que puede derivarse de la EM.
La acumulación de una discapacidad sostenida es la complicación más temida para las personas con EM, y la propia percepción del paciente de su bienestar o malestar tiene un profundo impacto en su calidad de vida. La heterogeneidad e impredecibilidad de la EM, junto con la falta de directrices de tratamiento acordadas, aumenta este temor, lo que conduce a un impacto negativo significativo en la calidad de vida. Incluso los pacientes que se considera que tienen EM «leve» experimentan un impacto negativo significativo en su calidad de vida relacionada con la salud que es similar en magnitud a lo que reportan los pacientes con otras afecciones crónicas graves (es decir, insuficiencia cardíaca congestiva y enfermedad pulmonar obstructiva crónica). Una meta extremadamente importante para cualquier intervención es ayudar a mejorar o mantener una alta calidad de vida; por lo tanto, además de los criterios de valoración clínicos clásicos (por ejemplo, retrasar la progresión de la discapacidad), el ensayo TREAT-MS capturará varios PRO importantes y significativos que arrojarán luz sobre qué estrategias de tratamiento pueden ser las mejores desde una perspectiva centrada en el paciente.
Fuente: clinicaltrials.gov:Traditional Versus Early Aggressive Therapy for Multiple Sclerosis Trial (TREAT-MS)
Las terapias modificadoras de la enfermedad (DMT) aprobadas por la FDA para la esclerosis múltiple (EM) se dirigen a la fase de recaída de la EM, pero tienen un impacto mínimo una vez que la fase progresiva ha comenzado. No está claro si, en la fase de recaída, existe una ventaja de la terapia agresiva temprana con respecto a la prevención de la discapacidad a largo plazo. Los riesgos infecciosos y otras complicaciones asociadas con los tratamientos de mayor eficacia ponen de manifiesto la necesidad de cuantificar su eficacia en la prevención de la discapacidad.
El ensayo TRaditional versus Early Aggressive Therapy for MS (TREAT-MS) es un ensayo controlado aleatorio pragmático que tiene dos objetivos principales: 1) evaluar, de forma conjunta e independiente entre los pacientes considerados de mayor riesgo vs. menor riesgo de acumulación de discapacidad, si un enfoque de terapia «agresiva temprana», frente al inicio de una terapia tradicional de primera línea, influye en el riesgo de discapacidad a medio plazo, y 2) evaluar si, entre los pacientes considerados de menor riesgo de discapacidad que empiezan con terapias de primera línea para la EM pero experimentan una enfermedad irruptiva, aquellos que cambian a una terapia de mayor eficacia frente a una terapia de primera línea nueva tienen un riesgo de discapacidad a medio plazo diferente.
Las terapias modificadoras de la enfermedad (DMT) aprobadas por la FDA para la esclerosis múltiple (EM) se dirigen a la fase de recaída de la EM, pero tienen un impacto mínimo una vez que la fase progresiva ha comenzado. No está claro si, en la fase de recaída, existe una ventaja de la terapia agresiva temprana con respecto a la prevención de la discapacidad a largo plazo. Los riesgos infecciosos y otras complicaciones asociadas con los tratamientos de mayor eficacia ponen de manifiesto la necesidad de cuantificar su eficacia en la prevención de la discapacidad.
El ensayo TRaditional versus Early Aggressive Therapy for MS (TREAT-MS) es un ensayo controlado aleatorio pragmático que tiene dos objetivos principales: 1) evaluar, de forma conjunta e independiente entre los pacientes considerados de mayor riesgo vs. menor riesgo de acumulación de discapacidad, si un enfoque de terapia «agresiva temprana», frente al inicio de una terapia tradicional de primera línea, influye en el riesgo de discapacidad a medio plazo, y 2) evaluar si, entre los pacientes considerados de menor riesgo de discapacidad que empiezan con terapias de primera línea para la EM pero experimentan una enfermedad irruptiva, aquellos que cambian a una terapia de mayor eficacia frente a una terapia de primera línea nueva tienen un riesgo de discapacidad a medio plazo diferente.
Hipótesis/Objetivos: La hipótesis principal es que la discapacidad a medio plazo se reducirá con el uso temprano de medicamentos de mayor eficacia. Otros objetivos adicionales incluyen: a) evaluar la magnitud del efecto del tratamiento en los pacientes que se considera que están en mayor riesgo frente a un menor riesgo de discapacidad a largo plazo (la hipótesis es que el tamaño del efecto será mayor en el grupo anterior) y b) evaluar si, entre aquellos que no tienen indicaciones de un alto riesgo de discapacidad a largo plazo, la enfermedad de avance puede ser manejada exitosamente mediante el cambio a una terapia de primera línea diferente o si se requiere una escalada en ese momento (la hipótesis es que el cambio a una terapia de mayor eficacia será más efectivo en la prevención de la discapacidad en este grupo).
Existe una gran necesidad insatisfecha de identificar la estrategia de tratamiento más apropiada para las personas con EM, especialmente al principio del curso de la enfermedad, cuando puede ser posible maximizar las posibilidades de una persona de prevenir una discapacidad a largo plazo. Existe una escasez de guías basadas en la evidencia para ayudar a los médicos, pacientes y pagadores a determinar cuál es la mejor estrategia de tratamiento para una persona con EM. Tomar decisiones de tratamiento es una tarea desalentadora, y la evaluación individualizada de beneficios y riesgos se vuelve cada vez más difícil a medida que surgen nuevas terapias. Sin la disponibilidad de ensayos comparativos directos, los médicos y los pacientes se ven obligados a examinar los estudios observacionales que sólo proporcionan conocimientos básicos sobre cuál puede ser el mejor camino para avanzar en el tratamiento. Es igualmente desafiante definir lo que constituye una respuesta subóptima a un DMT para un paciente individual. Los médicos carecen de orientación sobre cuándo cambiar de terapia y si deben considerar una primera línea diferente o si los médicos deben pasar inmediatamente a terapias de mayor eficacia, por lo que se necesita un consenso adicional para determinar el momento óptimo para cambiar de terapia e intensificar la terapia si un individuo está en una terapia de primera línea desde el principio. El ensayo TREAT-MS ayudará a informar a los pacientes y a la comunidad de atención de la salud en general sobre si los pacientes se beneficiarían más de una terapia agresiva temprana, posiblemente más riesgosa, o si se justifica comenzar con una terapia menos agresiva (y, a menudo, menos riesgosa), seguida de un cambio si se produce un avance de la enfermedad. Además, este estudio puede ayudar a identificar poblaciones específicas de pacientes y/o biomarcadores clínicos y paraclínicos a corto plazo que son altamente predictivos de la discapacidad a largo plazo que puede derivarse de la EM.
La acumulación de una discapacidad sostenida es la complicación más temida para las personas con EM, y la propia percepción del paciente de su bienestar o malestar tiene un profundo impacto en su calidad de vida. La heterogeneidad e impredecibilidad de la EM, junto con la falta de directrices de tratamiento acordadas, aumenta este temor, lo que conduce a un impacto negativo significativo en la calidad de vida. Incluso los pacientes que se considera que tienen EM «leve» experimentan un impacto negativo significativo en su calidad de vida relacionada con la salud que es similar en magnitud a lo que reportan los pacientes con otras afecciones crónicas graves (es decir, insuficiencia cardíaca congestiva y enfermedad pulmonar obstructiva crónica). Una meta extremadamente importante para cualquier intervención es ayudar a mejorar o mantener una alta calidad de vida; por lo tanto, además de los criterios de valoración clínicos clásicos (por ejemplo, retrasar la progresión de la discapacidad), el ensayo TREAT-MS capturará varios PRO importantes y significativos que arrojarán luz sobre qué estrategias de tratamiento pueden ser las mejores desde una perspectiva centrada en el paciente.