Fármacos modificadores de la Esclerosis múltiple: poco efecto sobre la progresión de la discapacidad y muchos efectos adversos graves

Clasificación de la Esclerosis múltiple según Wikipedia:

Clasificación

Se han definido cuatro subtipos de esclerosis múltiple, no obstante, la primera manifestación de la enfermedad suele considerarse como un subtipo aparte denominado síndrome clínico aislado.

• Síndrome clínico aislado es un primer evento con síntomas y signos objetivos que reflejan un trastorno neurológico de tipo inflamatorio desmielinizante, que dura al menos 24 horas y que ocurre en ausencia de fiebre o infección. De demostrarse posteriormente que se trata de una esclerosis múltiple éste pasa a ser su «primer ataque». Los síntomas de presentación generalmente son monofocales y evolucionan de forma aguda o subaguda durante días a semanas, con o sin recuperación completa afectando principalmente al nervio óptico, la médula espinal, el tronco encefálico o el cerebelo.​

• Recurrente-remitente (EMRR) es la forma más común de la enfermedad presentándose en el 85% de los casos, se caracteriza por exacerbaciones periódicas imprevisibles de disfunción neurológica («ataques» o «brotes») que duran semanas o meses, alternados por períodos de resolución completa o parcial de los síntomas («remisiones»).

• Secundaria progresiva (EMSP) se presenta tras 10 a 20 años de una EMRR. Consiste en un empeoramiento progresivo y gradual de la discapacidad con o sin exacerbaciones agudas. Entre un 30 y un 50% de los pacientes con la forma recurrente-remitente eventualmente evolucionarán a una forma secundaria progresiva.

• Primaria progresiva (EMPP) alrededor del 10% al 15% de los pacientes lo presenta. En este subtipo no se presentan los ataques o brotes, comienza de manera insidiosa y empeora gradualmente desde el inicio de la enfermedad progresando más rápido en su incapacidad respecto de los otros subtipos.

• Progresiva-recurrente (EMPR) (o también, progresiva-remitente o progresiva-recidivante). Esta clasificación representa el subtipo más agresivo de la enfermedad que afecta entre un 3% a un 5% de los casos. Progresa en forma continua desde el inicio de la enfermedad, presentando exacerbaciones severas periódicas. Este subtipo se considera una forma más severa de la EMPP.

La actividad de la enfermedad se establece considerando:

• Cantidad de brotes en un tiempo determinado.
• Grado de discapacidad.
• Lesiones cerebrales visibles en la resonancia magnética.

La enfermedad se considera «no activa», cuando los tres parámetros mencionados no han avanzado.

 

Nombres equivalentes en Inglés:

• EM Recurrente-remitente (EMRR) / Relapsing-Remitting MS (RRMS)
• Esclerosis Múltiple Progresiva Secundaria / Secondary-Progressive MS (SPMS)
• Esclerosis Múltiple Progresiva Primaria / Primary-Progressive MS (PPMS)
• Esclerosis Múltiple Progresiva Recidivante/ Progressive-Relapsing MS (PRMS)

Tratamiento

Hasta ahora, no existe un tratamiento curativo disponible para la EM, de manera que la estrategia se enfoca a reducir la actividad tanto clínica como radiológica y la progresión de discapacidad.⁷⁶​

El objetivo primario en el tratamiento de la esclerosis múltiple, especialmente en la variante recurrente, es la reducción de la actividad de la enfermedad para optimizar la reserva neurológica, la cognición y la función física. Esto se consigue mediante el uso de «fármacos modificadores de la enfermedad» tales como interferon, acetato de glatiramer, anticuerpos monoclonales y moduladores del receptor esfingosina-1-fosfato.¹³​⁷⁷​

En general, podemos dividir el tratamiento para Esclerosis Múltiple en 3 apartados:

• Terapia Modificadora de la Enfermedad (TME)
• El tratamiento durante las recaídas (Tratamiento agudo)
• Tratamiento sintomático

Los fármacos modificadores de la enfermedad aprobados para el tratamiento de la esclerosis múltiple son:⁷⁷​

• IFN 1a
• Cladribina
• Interferón β-1b
• Interferón β-1a
• Peginterferón β-1a
• Acetato de glatiramer
• Dimetilfumarato
• Teriflunomida
• Fingolimod
• Daclizumab beta
• Alemtuzumab
• Natalizumab
• Ocrelizumab
• Mitoxantrona

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fuente: THE USE OF DISEASE-MODIFYING THERAPIES IN MULTIPLE SCLEROSIS: Principles and Current EvidenceA Consensus Paper by the Multiple Sclerosis Coalition

 

Basándose en una revisión exhaustiva de las pruebas actuales, la Coalición contra la Esclerosis Múltiple* dice lo siguiente:

Consideraciones sobre el tratamiento:

•  Se recomienda iniciar el tratamiento con una terapia modificadora de la enfermedad aprobada por la FDA
  • Tan pronto como sea posible después del diagnóstico de esclerosis múltiple recidivante, sin tener en cuentala edad. La EM recurrente incluye:
    • Síndrome clínicamente aislado (CIS): Las personas con un primer evento clínico y las características de la RMN son consistentes con EM en la que se han excluido otras causas posibles
    • EM recidivante-remitente
    • EM progresiva secundaria activa con recaídas clínicas o actividad inflamatoria en la resonancia magnética.
  • Para personas con esclerosis múltiple primaria progresiva, con un agente aprobado para este fenotipo
• Los médicos deben considerar prescribir un medicamento de alta eficacia como alemtuzumab, cladribina,fingolimod, natalizumab u ocrelizumab para las personas recién diagnosticadas con EM altamente activa.
• Los médicos también deben considerar la posibilidad de recetar un medicamento de alta eficacia para las personas que tienen actividad revolucionaria en otra terapia modificadora de la enfermedad, sin tener en cuenta el número de agentes.
• El tratamiento con un determinado medicamento modificador de la enfermedad debe continuarse indefinidamente, a menos que alguno de los factores siguientes después de que ocurra – en cuyo caso se debe considerar una terapia alternativa que modifique la enfermedad:
  • Respuesta subóptima al tratamiento según lo determinado por el individuo y su médico tratante
  • Efectos secundarios intolerables, incluyendo anormalidades significativas en el laboratorio
  • Inadecuada adherencia al régimen de tratamiento
  • Disponibilidad de una opción de tratamiento más apropiada
  • El proveedor de atención médica y el paciente determinan que los beneficios ya no compensan los riesgos.
• El movimiento de una terapia modificadora de la enfermedad a otra debe ocurrir sólo para el tratamiento médicamente apropiado. razones determinadas por el médico tratante y el paciente.
• Cuando la evidencia de actividad clínica o de RM adicional mientras se está en tratamiento consistente sugiere una subóptima un régimen alternativo (por ejemplo, un mecanismo de acción diferente) debe ser considerado para optimizar beneficio terapéutico.
• Los factores que afectan la elección de la terapia en cualquier punto del curso de la enfermedad son complejos y la mayoría de las veces son se analizan y abordan adecuadamente mediante un proceso de toma de decisiones compartido entre el individuo y su médico tratante. Ni una restricción arbitraria de elección ni una escalada obligatoria está respaldado por datos.

 

SABER MÁS SOBRE RECOMENDACIONES CONVENCIONALES DEL USO DE LOS FÁRMACOS MODIFICADORES DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

• ECTRIMS/EAN Guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis

• Disease modifying drugs (DMDs)

• Treatment–Multiple sclerosis

Pero, ¿hasta que punto es efectiva la terapia modificadora de la enfermedad?

 

Fuente: Selección de Cochrane Abril 2017;Tratamiento con fármacos modificadores de la enfermedad para los pacientes con un primer episodio clínico indicativo de esclerosis múltiple

Evidencia de baja calidad de los estudios incluidos indica un efecto beneficioso pequeño que no está claro con el tratamiento temprano en comparación con placebo o el tratamiento diferido en la reducción del empeoramiento de la discapacidad y las recurrencias.

No fue posible establecer conclusiones sobre la seguridad a largo plazo de estos fármacos cuando se administran como tratamiento temprano debido a que los datos se informaron de manera insuficiente o no estuvieron disponibles.

La diferencia entre los fármacos en los efectos beneficiosos y la seguridad a corto plazo no estuvo clara porque estuvieron disponibles pocos estudios y sólo comparaciones indirectas.

Hasta que haya disponible evidencia convincente de cualquier diferencia en el efecto beneficioso entre los fármacos modificadores de la enfermedad, probablemente la elección más prudente para el tratamiento temprano sean los fármacos que se han utilizado en la práctica clínica durante muchos años y de los que se comprende mejor el perfil de seguridad.

 

Fuente: Selección y traducción de Prescrire International, Editorial• Nov 2018-2019 (trad) • Volume 28 N° 203 • Page 87 «Multiple sclerosis: wasted opportunities» Prescrire Int 2019; 28 (203): 87. (Pdf, free)

Esclerosis múltiple: oportunidades desperdiciadas

Un equipo de autores analizó los ensayos clínicos aleatorios realizados con fármacos para la esclerosis múltiple antes y después de su autorización hasta julio de 2017 (1). 

Ocho medicamentos habían sido autorizados en Europa desde la introducción en el mercado de interferón beta y glatiramer. Estos ocho medicamentos son alemtuzumab, daclizumab (retirado en todo el mundo en marzo de 2018), fumarato de dimetilo, fampridina, fingolimod, peginterferón beta-1a, natalizumab y teriflunomida  (Ocrelizumab fue autorizado después de este estudio). Estos ocho medicamentos obtuvieron la autorización de comercialización en base a 16 ensayos clínicos, en un total de aproximadamente 16 000 pacientes. Once (es decir, más de dos tercios) de estos ensayos compararon el nuevo fármaco con placebo, mientras que los otros ensayos lo compararon con el interferón beta-1a (la terapia estándar, en ausencia de una mejor alternativa). El criterio de valoración principal en 11 ensayos fue la tasa media anualizada (*) de recaídas (**). Los únicos ensayos que evaluaron la progresión de la discapacidad (***)  como el objetivo primario fueron los ensayos con alemtuzumab, pero no proporcionaron ninguna prueba de eficacia (1). En otras palabras, cuando se introdujeron por primera vez en el mercado, la mayoría de estos fármacos no se habían comparado con el tratamiento estándar y no se había evaluado su efecto sobre la progresión de la enfermedad a largo plazo (1).

Estos autores también analizaron los 52 ensayos clínicos aleatorios realizados después de que los ocho medicamentos obtuvieron la autorización de comercialización, 21 de los cuales evaluaron la fampridina. Sólo 24 de los 52 ensayos se habían completado y sus resultados publicados. Dos tercios (34) de los ensayos compararon el fármaco con placebo y el 17% (9 ensayos) con interferón o glatiramer. Solo uno de los ensayos cuyos resultados finales habían sido publicados comparó dos medicamentos de forma directa: natalizumab versus fingolimod; y solo un ensayo (con fingolimod) evaluó la progresión de la enfermedad como criterio de valoración, sin demostrar su eficacia.

Dada la ausencia de comparaciones directas entre los nuevos fármacos, no podemos determinar los fármacos de primera elección para la esclerosis múltiple, y se desperdició la oportunidad brindada por los ensayos posteriores a la aprobación para evaluar mejor la eficacia en la reducción de la progresión de la enfermedad (1). Los autores de este estudio reclamaron a las autoridades de salud pública que financien  ensayos que puedan responder las preguntas más importantes para los pacientes y los profesionales de la salud: ¿qué medicamentos deben elegir, qué tan efectivos son y cuáles son sus efectos adversos (1)? La esclerosis múltiple es otro ejemplo de un dilema ya bien conocido en oncología: los medicamentos disponibles han sido tan mal evaluados que dejan muchas preguntas sin responder. Los profesionales de la salud, en esta situación, están obligados a basar sus decisiones de tratamiento más en la experiencia personal, posiblemente influenciados por líderes de opinión clave, que en datos convincentes. La evaluación inadecuada de medicamentos es un desperdicio de los recursos de la sociedad y una oportunidad perdida para que los pacientes se beneficien de mejores tratamientos.

• * Tasa media anualizada de recidivas: TAR o ARR por sus siglas en Inglés es el promedio de recidivas (**) que una persona con esclerosis múltiple tiene al año. Es una medida clave de la actividad de la enfermedad EM recidivante.

• ** Recidiva: La aparición de nuevos síntomas de la esclerosis múltiple o la reaparición de síntomas anteriores, durante un período de 24 horas o más en ausencia de un cambio en la temperatura corporal central o infección.
• *** (Progresión de la discapacidad: La progresión de la discapacidad confirmada es la velocidad a la que empeora la discapacidad de una persona con el tiempo. En los ensayos clínicos dela EM, generalmente se mide mediante la escala del estado de discapacidad (EDSS) a lo largo de dos puntos de tiempo. Una medida 6 meses se considera una evaluación más fiable de la acumulación de discapacidad a largo plazo. Laprogresión de ladiscapacidad confirmada es una medida clave de la actividad de la EM.).

1.- Gerardi C¹, Bertele’ V², Rossi S², Garattini S², Banzi R². Preapproval and postapproval evidence on drugs for multiple sclerosis. Neurology. 2018 May 22;90(21):964-973. doi: 10.1212/WNL.0000000000005561. Epub 2018 Apr 25.

CONCLUSIÓN:
La falta de pruebas comparativas y de datos sobre la eficacia clínica dificulta la evaluación del valor terapéutico y el lugar en el tratamiento de los fármacos aprobados para la EM.

 

Fuente: Seleccióny traducción de  Prescrire 2018 Drugs in 2018: a brief review

Medicamentos para la esclerosis múltiple: a menudo altamente tóxicos y mal evaluados.

En la editorial p. 87  informamos sobre un estudio realizado por un equipo italiano sobre la evaluación de los 10 medicamentos autorizados para la esclerosis múltiple en los últimos 15 años. En el momento de su introducción en el mercado, la mayoría de estos fármacos solo se habían comparado con un placebo durante un período breve, y se desconocían sus efectos sobre la progresión a más largo plazo de la enfermedad. Las muchas preguntas que quedaron sin respuesta rara vez fueron resueltas por los ensayos realizados con posterioridad a su autorización (estudios posteriores a la comercialización).
Este hallazgo es consistente con las evaluaciones de Prescrire de los medicamentos utilizados en la esclerosis múltiple. Estos fármacos, por lo general, tienen propiedades inmunosupresoras, poco efecto sobre la progresión de la discapacidad y muchos efectos adversos graves:

• Tres de ellos (alemtuzumab, natalizumab y teriflunomida) figuran en la lista de medicamentos de Prescrire para ser evitados, debido a sus daños desproporcionados (consulte la página 108).
• En 2018, Prescrire analizó los datos de evaluación de tres fármacos autorizados para la esclerosis múltiple: daclizumab, cladribina oral y ocrelizumab. Después de analizar la evaluación inicial de daclizumab y los daños graves y, a veces, fatales que ya eran evidentes en esta etapa temprana, llegamos a la conclusión de que era más peligroso que útil (Prescrire Int n ° 195).
  • Daclizumab es un ejemplo típico de un medicamento que nunca debería haberse autorizado y, de hecho, se retiró posteriormente en todo el mundo, pero después de muchas demoras por parte de las agencias reguladoras de medicamentos y varias muertes de pacientes.
  • Prescrire también consideró la cladribina oral más peligrosa que útil (Prescrire Int n ° 196). En septiembre de 2018, el comité farmacoeconómico francés (Comisión de la Transparencia) llegó a una conclusión similar, calificando el valor terapéutico de cladribina como «insuficiente», que, al menos en Francia, debería reducirse el número de pacientes expuestos, a la vez que no es elegible para el reembolso por parte del sistema nacional de seguro saniario. No ha quedado aprobado para su uso en hospitales y otras instituciones.
  • En cuanto al ocrelizumab, Prescrire concluyó que su balance de daños y beneficios no es mejor que el interferón beta a corto plazo, e incierto a largo plazo, en particular debido a las preocupaciones sobre una posible riesgo de cáncer (este problema p. 92)

En marzo de 2018, luego de varias muertes, el daclizumab (Zinbryta °) fue retirado del mercado. La Agencia Europea de Medicamentos nunca debería haber autorizado este medicamento.

En pacientes con esclerosis múltiple, el interferón beta es el tratamiento de primera elección, a falta de una mejor opción. A pesar de la severidad de la esclerosis múltiple en algunos pacientes, no existe una justificación para exponerlos a medicamentos como el alemtuzumab, el natalizumab o la teriflunomida, cuyo balance beneficio-beneficio es innegablemente desfavorable.

Daclizumab (Zinbryta °), un inmunosupresor, fue aprobado en Europa en 2016 en pacientes adultos con esclerosis múltiple. La droga no fue comercializada en Francia. El balance de beneficios y beneficios de daclizumab en la esclerosis múltiple pareció desfavorable desde la etapa de evaluación inicial: los dos ensayos clínicos principales revelaron numerosas reacciones adversas graves e incluso fatales, en particular daño hepático, así como su eficacia muy limitada. Durante la revisión de la evaluación clínica en 2016, la Agencia Europea de Medicamentos fue laxa, recomendó la concesión de una autorización de comercialización independientemente de la línea de tratamiento e ignoró los graves efectos adversos observados. Tomó una acumulación de informes de daño hepático fatal y luego daño cerebral fatal antes de que la Comisión Europea finalmente retirara la autorización de comercialización de daclizumab en marzo de 2018. El daclizumab en la esclerosis múltiple es otro ejemplo que ilustra la tendencia de las agencias de medicamentos a poner los intereses financieros de las compañías farmacéuticas ante la seguridad del paciente. Fue especialmente importante negar la autorización en vista de los daños ya conocidos antes de la autorización de comercialización.