Actualización insulinas

Según su origen, se clasifican en insulinas humanas y análogos de insulina humana. Según su farmacocinética, se clasifican en rápidas (prandiales), intermedias y prolongadas (basales). También existen insulinas premezcladas, que contienen mezclas de insulina de acción rápida con insulina de acción intermedia en diferentes proporciones (ver Tabla 1).

Con el objetivo de mejorar la farmacocinética de la insulina, se han efectuado modificaciones de su molécula para sintetizar análogos de insulina: prandiales (lispro, aspart, glulisina), basales (glargina, detemir), que reproducen mejor la secreción fisiológica que la insulina humana regular y la Neutral Protamine Hagedorn (NPH), respectivamente. Los análogos de acción lenta frente a NPH presentan una duración de acción más prolongada, menor variabilidad, más predictibilidad y menos hipoglucemias nocturnas 1.

En este grupo se encuentran la insulina regular o soluble, y los análogos aspart, glulisina ylispro. Los análogos tienen un inicio de acción más precoz (10-15 minutos frente a los 30 minutos de las insulinas rápidas humanas) y una duración de acción más corta. Estos análogos rápidos, debido a la posibilidad de administrarlos inmediatamente antes o incluso después de las comidas, pueden suponer ventajas frente al tratamiento con insulina regular humana en pacientes que precisan flexibilizar sus horarios de las comidas 2. El National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recomienda utilizar los análogos inyectados antes de las comidas frente a la utilización de insulina regular. No existen diferencias en cuanto a eficacia y seguridad entre estos análogos. Se recomienda respetar las preferencias del paciente 5.

El Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha dado el visto bueno a una nueva formulación de insulina aspart (Fiasp ®) , en la cual la adición de nicotinamida (vitamina B3) produce una absorción inicial de insulina más rápida en comparación con insulina aspart NovoRapid ®. Se puede administrar desde 2 minutos antes de empezar a comer hasta 20 minutos después del inicio de las comidas. Todavía no está comercializada en España 6.

Insulina NPH. Aunque su uso ha disminuido en los últimos años debido al aumento de la prescripción de insulina glargina y otros análogos, sigue siendo una insulina segura en pacientes con bajo riesgo de hipoglucemia y a un menor coste 3,7.

Si se alcanza la dosis de 25-30 unidades, se debe pautar en 2 dosis para evitar hipoglucemias nocturnas o cambiar a análogo basal (glargina o detemir) 7.

Los análogos de acción lenta de la insulina estarían indicados en pacientes con alto riesgo de hipoglucemias o de predominio nocturno, y cuando hay problemas de tipo asistencial o social en los casos en que la dosis única sea la mejor solución 7.

Insulina glargina. No tiene un pico apreciable y su duración de acción es de 24 horas. Su eficacia en la reducción de la HbA

1c, administrada una vez al día, es similar a la de la insulina NPH administrada 1-2 veces al día. En un reciente metaanálisis de pacientes con DM2 que compara insulina glargina frente a NPH (1-2 veces al día) muestra una eficacia similar en la reducción de la HbA 1c; sin embargo, la incidencia de hipoglucemias sintomáticas y nocturnas, aunque infrecuentes con cualquiera de ellas, fue menor en los pacientes tratados con glargina frente a NPH. Por tanto, es de utilidad para pacientes con antecedentes de hipoglucemias nocturnas o en los que la pauta terapéutica cada 24 horas aporte beneficios en el cumplimiento 2,8.

En cuanto a la seguridad, aunque se ha sugerido que insulina glar gina podría tener mayor riesgo de desarrollar retinopatía diabética y cáncer que la NPH, en un estudio de 10 años de duración no se ha observadoeste incremento del riesgo 2. Respecto a la seguridad cardiovascular, en el estudio ORIGIN con una mediana de seguimiento de 6,2 años, no se observaron diferencias significativas en los eventos cardiovasculares entre insulina glargina y el tratamiento standard en pacientes con DM2 9.

Insulina glargina biosimilar (Abasaglar®). En octubre de 2015 se comercializó el primer biosimilar de la insulina

glargina. Presenta una eficacia y seguridad similar a la insulina glargina (Lantus ®).  Ver INFAC de biosimilares.

Insulina glargina de alta concentración (Toujeo ®). En marzo de 2016, cuando caducó la patente de insulina

Lantus®, el mismo laboratorio comercializó Toujeo®, una insulina glargina a una concentración de 300 unidades/ml. Aporta el beneficio de reducir el volumen de las inyecciones. No son intercambiables si no se realiza un adecuado ajuste de dosis. El único ensayo comparativo en DM1 y un metaanálisis de 3 ensayos clínicos en DM2, compararon la eficacia y seguridad de Toujeo® frente a insulina glargina Lantus ® (100 unidades/ml), siendo similares para ambas insulinas. A los 6 meses, la dosis de insulina basal fue aproximadamente un 18% y 12% mayor con Toujeo ® que con Lantus ® en DM1 y DM2 respectivamente. No hubo diferencias en hipoglucemias nocturnas ni graves en pacientes con DM1; en DM2 las hipoglucemias nocturnas fueron menores con Toujeo ® en 2 de los 3 ensayos comparativos 10,11 . El volumen reducido de Toujeo® es una ventaja para los pacientes diabéticos, especialmente para aquellos con DM2 que presentan resistencia a la insulina y requieren altas dosis de insulina basal

10,11. Toujeo®permite una mayor flexibilidad, se puede administrar hasta 3 horas antes o 3 horas después de su hora de administración habitual.

Insulina detemir. A diferencia de la insulina glargina, su duración de acción es menor de 24 horas. En los ensayos clínicos presentó una eficacia similar a insulina NPH en la reducción de la HbA1c, con menor incidencia de hipoglucemias nocturnas leves, pero sin diferencias significativas en las graves, ni en el total. Los datos de los ensayos en pacientes con DM1 y 2 sugieren que en la mayoría de los pacientes son necesarias dos dosis para alcanzar una cobertura basal aceptable y un buen control glucémico 2.

Insulina degludec. Es un análogo de acción prolongadade la insulina humana. Las modificaciones realizadas ensu molécula le confieren una duración de acción superior a 40 horas y reduce la variabilidad plasmática intraindividual con una única dosis diaria 2,12. Por ello, aunque se recomienda administrar a la misma hora una vez al día, permite una administración más flexible, asegurando siempre que pasen un mínimo de 8 horas entre la s inyecciones. En los ensayos clínicos, insulina degludec fue no inferior a la insulina glargina y detemir en la reducción de la HbA1c. Insulina degludec se asoció a unas tasas de hipoglucemias

totales confirmadas y de hipoglucemias graves similares a las de otros análogos de insulina de acción prolongada en DM1 y DM2

12. En DM1 ha demostrado disminuir el número de hipoglucemias nocturnas; en DM2 insulinizados pre viamente ha demostrado disminuir las hipoglucemias totales y nocturnas (ensayo BEGIN BASAL-BOLUS DM2). La ventaja de insulina degludec frente a insulina glargina respecto a loseventos hipoglucémicos nocturnos (1,5 eventosmenos por paciente y año en DM1 y 0,45 eventos menos en DM2) desaparece cuando se a mplía en 2 horas el horario considerado nocturno (0 a 8 h en lugar de 0 a 6 h), tal como se observó en un metaanálisis elaborado por la FDA 13.

En junio de 2016 se presentaron en el congreso de la American Diabetes Association (ADA) los resultados de los ensayos SWITCH 1 y 2 (ensayos clínicos cruzados con insulina glargina). Según los mismos, insulina degludec produjo menos hipoglucemias sintomáticas e hipoglucemias nocturnas que insulina glargina tanto en pacientes DM1 como DM2. Los ensayos aún no se han publicado por lo que no se puede realizar una lectura crítica de los mismos 14,15.

En cuanto al perfil de seguridad, el 30 de noviembre de 2016 se presentaron los resultados del estudio DE VOTE para evaluar la seguridad cardiovascular de insulina degludec. No hubo diferencias significativas en los eventos cardiovasculares entre insulina degludec y glargina. Se observaron menos hipoglucemias severas y nocturnas con insulina degludec. El ensayo todavía no está publicado, por lo que no se puede realizar una lectura crítica del mismo 16. Su coste es superior al de la insulina glargina y requiere visado de Inspección

El escenario más común es el del paciente en el que los fármacos orales o no insulínicos han fracasado en conseguir los objetivos de control. Con el tiempo y tras varios años de tratamiento de la DM2 puede haber un déficit de insulina que conduzca a un fracaso secundario de los hipoglucemiantes orales 7, por lo que se debe evitar utilizar el uso de insulina como una amenaza o signo de fracaso personal del paciente DM2 por no haber controlado las cifras de glucemia 3.

En cuanto a la pauta de insulina de inicio, ante el fracaso de los antidiabéticos no insulínicos, hasta el momento no tenemos datos en términos de morbimortalidad y son escasos en cuanto a calidad de vida, adherencia y coste-efectividad a medio-largo plazo, por lo que la decisión se va a basar en los resultados de la variable intermedia de HbA 1c, en el perfil del paciente y en el coste del tratamiento 7.

Se aconseja iniciar el tratamiento con un régimen de insulina basal añadido a los antidiabéticos no insulínicos. Se comenzará con dosis de 10 U o 0,2 U/Kg antes de acostarse en caso de insulina NPH o detemir y a cualquier hora del día en caso de insulina glargina o degludec. Para el ajuste, se añadirán cada 3-5 días 2 U de insulina hasta conseguir glucemia basal < 130 mg/dl. Si se producen hipoglucemias, se disminuirá la dosis en 4 U. En general, se recomienda mantener los antidiabéticos no insulínicos excepto las sulfonilureas o repaglinida en casos de pauta con insulinas prandiales, valorando el riesgo de hipoglucemias, el peso, los efectos secundarios y el coste 20.

A pesar del tratamiento con insulina basal y la administración de antidiabéticos orales, un alto porcentaje de pacientes con DM2 tratados con este enfoque no logran su objetivo de HbA1c y requieren intensificación del tratamiento 21,22.

Una reciente revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados y de estudios observacionales no demuetra diferencias en morbimortalidad cardiovascular entre los distintos regímenes de intensificación de insulina ya sean el sistema basal plus,  basal-bolo o mezclas de basal y prandial 23.

Existen tres formas de intensificación de la terapia:

. Agregar bolos de insulina prandial (regular o análogos de acción rápida) antes de las comidas, empezando generalmente con un único bolo en la comida principal; se trataría de una pauta basal plus. Comenzar con 4 U de insulina rápida antes de la comida e ir ajustando añadiendo 1-2 U, hasta obtener glucemias postprandiales < 180 mg/dl. Cuando no se logra el adecuado contr

ol es preciso pasar a una pauta basal bolo (una dosis de insulina basal y dos o más bolos de insulina prandial) 3,7. Se continuará añadiendo 4 U de insulina en la siguiente comida más copiosa y ajustando con las glucemias postprandiales hasta en caso de necesidad, llegar a administrar insulina rápida antes de las 3 comidas.

Las pautas basal bolo con múltiples dosis permiten un control más estricto, son más flexibles y, por tanto, adaptables a estilos de vida cambiantes, pero implican más inyecciones y mayor complejidad 7.

. Otra alternativa sería pasar de la dosis única de insulina basal a dos dosis de insulina premezclada. Son mezclas de insulinas rápidas o ultrarrápidas con NPH 3,7. La dosis se calcula dividiendo la dosis total de insulina basal en 2/3 y 1/3, que se administrarían antes de desayuno y cena, respectivamente generalmente se utilizará la premezcla 30/70). Las pautas con insulinas pr emezcladas son menos flexibles para el ajuste, pero requieren un menor número de inyecciones y menor complejidad, lo que las hace una buena opción en algunos pacientes, como aquellos con horarios fijos de comidas, aquellos en los que es difícil conseguir una buena adherencia a un tratamiento más complejo como es el régimen basal bolo y en los pacientes en los que el autoajuste del tratamiento no es posible 7.

La dosis de insulina de mezcla del desayuno, se ajustará en función de la glucemia preprandial y la de la cena con la glucemia de antes de la cena. En el caso de mezclas con alta proporción de análogo rápido (50/50), con frecuencia habrá que tener en cuenta también la glucemia postprandial. En caso de glucemias pr eprandiales altas antes de la cena a pesar de los ajustes o en los casos en que no se consigan los objetivos de HbA1c propuestos se propone añadir una 3ª dosis de insulina premezclada antes de la comida del mediodía comenzando con 4 U o el 10% de la dosis diaria total. 3.

Adición de análogos del GLP-1. En pacientes con un índice de masa corporal >35 kg/m2 , con antecedentes de hipoglucemias o riesgo de sufrirlas, que no desean o no pueden administrarse múltiples dosis de insulina o en pacientes con dosis de insulina basal iguales o mayores a 0,7 unidades/kg, se podría considerar añadir un análogo GLP-1 antes que la intensificación con insulina prandial 7. El NICE recomienda este tipo de asociaciones en pacientes seleccionados, en el contexto de un seguimiento en atención especializada y con el apoyo de un equipo multidisciplinar 24.

Existen dos asociaciones a dosis fijas de análogos del GLP-1 con insulinas, autorizadas pero aún no comercializadas: insulina degludec-liraglutida (Xultophy ® ) e insulina glargina-lixisenatida (Suliquia ®)

La insulina está clasificada como medicamento de alto riesgo porque su utilización de forma incorrecta puede causar daños graves, e incluso la muerte a los pacientes. A continuación se recogen algunos de los errores evitables más comunes relacionados con la administración de insulina.

Utilización de viales a nivel hospitalario:

–Errores de dosificación por utilizar las siglas U o UI detrás del número correspondiente. Se recomienda no utilizar abreviaturas para la palabra unidades.

–Errores de administración por utilizar jeringas no específicas de insulina y por tanto marcadas según volumen en lugar de unidades de insulina. Se recomienda utilizar siempre jeringas marcadas por unidades de insulina.

– Errores de dosificación en pediatría por utilizar jeringas de adultos. Se recomienda utilizar jeringas que permitan ajustes de 0,5 unidades de insulina.

Utilización de plumas:

– La disponibilidad de tantas insulinas amplía la posibilidad de errores de identificación de los diferentes tipos y que pueden ser objeto de intercambio de forma incorrecta.

–Debido a la gran variedad de insulinas comer cializadas, hay un código internacional de colores con el objetivo de facilitar su identificación, incluso fuera del propio país. Así, todas las insulinas rápidas humanas tienen un distintivo de color amarillo, las intermedias (NPH) lo tienen de color verde y las mezclas presentan colores diferentes.

– Errores en la prescripción electrónica (cantidad de plumas, dosificación de unidades por inyección o por día, pautas móviles que no están estandarizadas).

– Errores de dosificación con las nuevas insulinas de alta concentración (Humalog® Kwik-Pen 200 U/ml y Toujeo ® SoloStar 300 U/ml). Los procesos de educación y empoderamiento de los pacientes y familiares pueden contribuir a la seguridad

de los pacientes que reciben tratamiento con insulina 25.

• Todos los pacientes con DM1 y muchos con DM2 requieren utilización de insulina.

• Ante el fracaso secundario de los hipoglucemiantes orales, lo habitual es iniciar una pauta de insulina basal, manteniendo los fármacos orales.

• Las pautas basal bolo con múltiples dosis permiten un contr ol más estricto, son más flexibles y, por tanto, adaptables a estilos de vida cambiantes, pero implican más inyecciones y mayor complejidad.

• Las pautas con insulinas premezcladas son menos flexibles para el ajuste, pero requieren un menor número de inyecciones y menor complejidad, hecho que las hace una buena opción en algunos pacientes.