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(FRAX: un sistema ideado para valorar el riesgo de fractura ósea que incluye otras circunstancias de riesgo además de la baja densidad mineral ósea)

Según García FM y cols, El abordaje de la prevención de fracturas con fármacos ha mimetizado el esquema utilizado en el campo de la intervención sobre factores de riesgo cardiovascular (FRCV), con unos años de retraso, pues los ensayos clínicos con antihipertensivos comienzan en los 70, con hipolipemiantes en los 80, con estatinas a principios de los 90, mientras que los ensayos con fármacos anti-fractura se publican a partir de finales de los 90. A diferencia de los principales FRCV, establecidos ya desde antiguo a los que se han ido añadiendo los denominados FRCV emergentes, los FR de fractura inicialmente descritos han sido muy numerosos y en ocasiones se solapan con los FR de caída. Para la toma de decisiones terapéuticas se comenzó por utilizar criterios cualitativos (agregación de FR) y, en los últimos años, se han construido escalas de predicción de fractura a 5 ó 10 años entre las que se encuentran las propuestas de Black, Kanis (que ha elaborado además la herramienta FRAX avalada por la OMS85) y el modelo Holandés (recomendado en la Comunidad de Madrid82) cuyo impacto clínico no se ha evaluado ni han sido validadas en España.

Jarvinen nos describe así la creación de la herramienta FRAX: En 2008, un grupo de trabajo dirigido por el Profesor John Kanis, director del Centro Colaborador de la OMS para Enfermedades Óseas Metabólicas en la Universidad de Sheffield, con el apoyo de la Fundación Internacional de Osteoporosis, la Fundación Nacional de Osteoporosis de los EE. UU., La Sociedad Internacional de Densitometría Clínica y La American Society for Bone and Mineral Research, produjo la herramienta de predicción de fracturas de la OMS basada en la web llamada FRAX (www.shef.ac.uk/FRAX). El objetivo de esta herramienta es identificar el riesgo que es susceptible de tratamiento farmacológico. Aunque FRAX se ha adoptado ampliamente en la práctica clínica (un promedio mundial de aproximadamente 8000 evaluaciones diarias desde el 1 de junio de 2011, según consta en el sitio web de FRAX), no identifica a los pacientes propensos a las fracturas mejor que los métodos más sencillos de evaluación de riesgos. Además, no existe evidencia de que su uso conduzca a una focalización efectiva de la farmacoterapia en aquellos que se considera que tienen un alto riesgo de fractura.

Además, según Jarvinen, esta herramienta no tiene el valor que se le supone si se tiene en consideración que solo 1/3 de las fracturas son determinadas por la osteoporosis. Lo razona del siguiente modo:

Estimar el riesgo absoluto de fractura es intuitivamente atractivo, focalizando en las fracturas reales en vez de en representaciones como la densidad mineral ósea o el riesgo relativo de fractura. Pero tiene un fallo conceptual fundamental: menos de 1 de cada 3 fracturas de cadera son atribuibles a la fragilidad ósea. Las fracturas son eventos traumáticos inducidos por caídas, la mayoría en ancianos frágiles. La incidencia de fractura de cadera en la mujer se multiplica por 44 entre los 55 y los 85 años, y el efecto del envejecimiento es 11 veces mayor que el que produce la reducción de la densidad mineral ósea. Más o menos, un tercio de la población sana con 65 años o más se cae, como mínimo, una vez al año, y esta proporción se incrementa hasta un 50% a los 80 años. La pregunta, “¿Tiene usted problemas de equilibrio? (Do you have impaired balance?)” puede predecir casi un 40% de todas las fracturas de cadera [20], mientras que la osteoporosis predice menos del 30%Envejecer conlleva fragilidad ósea, pero sin caídas incluso las caderas frágiles no se fracturan [21].

Por otro lado, diversos autores consideran que esta herramiento no incluye diversos factores de riesgo importantes para predecir la fractura ósea:

Skolbekken considera que en el FRAX , indebidamente no se considera el riesgo psicosocial entre los determinantes del riesgo de fractura.

Fausto-Sterling considera que una característica importante del FRAX es que se basa en un número creciente de grupos de referencia en países de todo el mundo, que se supone que reflejan el efecto de raza y etnicidad en el riesgo de fractura. Esto no sólo es un desarrollo que puede ser visto como que se ignora el impacto de los factores socioeconómicos sobre la osteoporosis, sino también uno que ha sido criticado por su falta de fundamento teórico en biología. A lo largo de la vida diversos tipos de experiencia (incluyendo el tipo de trabajo, tipo de deportes que se practican) conforman los huesos que nos soportan. La exposición solar viene determinada por los lugares donde se vive, pero también por las ideas religiosas, la indumentaria aceptable socialmente, etc. En la realidad nacemos y nos hacemos, somos naturaleza y crianza(14).

Guilley que  Puede ser más importante el nivel de ingresos que la zona geográfica, como hace el FRAX, para valorar el riesgo de osteoporosis.

Wilson que el nivel de estudios, el funcionamiento físico y el aseguramiento médico adecuado pueden ser los 3 principales contribuyentes al riesgo de fractura de cadera(16).

Peel que  hay otros riesgos de fractura que habitualmente no se consideran como la insatisfacción con la vida y el nivel de participación social(17).

 

Finalmente, Jarvinen y cols estudian y publican,  en 2014,  en Conflicts at the heart of the FRAX tool sus investigaciones sobre la “historia moral” de esta herramienta:

Aunque la presencia de osteoporosis, en promedio, predice futuras fracturas a nivel de la población, la evidencia acumulada indica que tanto la identificación de los individuos propensos a las fracturas como la efectividad de los medicamentos dirigidos a los huesos para prevenir fracturas son limitadas. De hecho, la mayoría de las fracturas no son atribuibles a la osteoporosis sino a la caída, pero los medicamentos destinados a prevenir la osteoporosis no son eficaces para prevenir las caídas. Las sugerencias de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de que la osteoporosis es la causa principal de fracturas en las poblaciones que envejecen, que la densitometría ósea identifica de manera confiable a las personas con riesgo de fracturas y que las fracturas se pueden prevenir con medicamentos a un costo razonable se han cuestionado.

Metodos ocultos

Además de la evidencia cuestionable de que FRAX mejora los resultados clínicos, hay preguntas serias en cuanto a la transparencia de la herramienta. Lo más preocupante es que los desarrolladores de FRAX no han respondido a las solicitudes de acceso a las ecuaciones FRAX subyacentes necesarias para la validación externa independiente. Esta falta de acceso es contraria tanto al espíritu general de transparencia como a los estándares sugeridos por la Red EQUATOR (www. equator-network.org), una red internacional que promueve la información transparente y precisa de los estudios de investigación en salud.

Revisión incierta por pares de FRAX

Desde el lanzamiento de FRAX en 2008, el profesor Kanis, cofundador de FRAX (con el profesor Eugene McCloskey), ha sido coautor de más de 50 artículos relacionados con FRAX publicados en Osteoporosis International, de los cuales también es uno de los dos. editores en jefe. Esta revista se ha utilizado como una plataforma para defender a FRAX contra estudios que son críticos, no avalan el uso o expresan dudas sobre la herramienta. Publicar artículos de FRAX de esta manera no es coherente con los estándares sugeridos por el Comité de Ética de Publicaciones.

Al responder a un caso que involucraba a un autor que deseaba someterse a una revista de la que también era editor, el Comité de Ética de Publicaciones estipuló tres condiciones principales: que “la elección de revistas [sea] limitada”, que “todo esfuerzo [ debe hacerse para minimizar cualquier sesgo en el proceso de revisión haciendo que otro editor asociado maneje el procedimiento de revisión por pares independientemente del editor (reconociendo que sería imposible eliminar el sesgo por completo) “, y que” el proceso [será] absolutamente transparente. ” En el caso de FRAX, la primera condición (selección limitada de revistas) no se cumple, ya que hay una gran cantidad de revistas de huesos además de Osteoporosis International. Con respecto a la segunda y tercera condición, las medidas tomadas por Osteoporosis International para protegerse contra los conflictos del editor como autor no se informan en los artículos publicados y estarán lejos de ser transparentes para la mayoría de los lectores.

Inconsistencia  en la declaración de conflictos de interés

Mantener altos estándares éticos para llevar a cabo y difundir la investigación es siempre importante, pero el imperativo es aún mayor cuando se trata de grandes intereses financieros. Tal es el caso con la herramienta FRAX.

El campo de la osteoporosis no ha estado exento de conflictos comerciales. En la publicación principal de FRAX,  los autores (incluidos Kanis y McCloskey) reconocieron a 10 compañías del sector privado comercial por “apoyar el estudio”. Sin embargo, desde el lanzamiento de FRAX, Kanis y McCloskey han declarado repetidamente “ningún conflicto de intereses” en sus publicaciones directamente relacionadas con la herramienta (un artículo reciente en Calcified Tissue International es solo un ejemplo). Estas declaraciones contrastan directamente con las publicaciones sobre osteoporosis no relacionadas con FRAX de Kanis y McCloskey, en las que los desarrolladores han declarado una extensa lista de conflictos de intereses (para ejemplos, consulte el Apéndice 1, disponible en www.cmaj.ca/lookup/suppl/doi:10.1503/cmaj.121874/-/DC1). Más importante aún, las declaraciones de intereses en conflicto en publicaciones no relacionadas con FRAX también contradicen las directrices de la OMS para la gestión de conflictos de intereses, dirigidas a sus propios grupos de referencia y centros colaboradores, que establecen que para “salvaguardar la credibilidad, independencia y objetividad del trabajo “realizado por una institución que opera como un centro colaborador de la OMS,” la OMS busca asegurar que las interacciones que esta institución pueda tener con el sector privado comercial, en particular la parte de la institución propuesta para designación, no den lugar a cualquier conflicto de interés real o percibido con respecto al trabajo de la OMS [centro colaborador]. ”

El creciente mercado de la osteoporosis.

Inevitablemente, con la creación de cualquier nueva herramienta predictiva en medicina, muchas personas, organizaciones y empresas comerciales involucradas en el desarrollo y la promoción de la herramienta se beneficiarán financieramente de su éxito. En el caso de FRAX, cuantas más personas se identifiquen con riesgo de sufrir fracturas osteoporóticas y para quienes se recomienda la terapia con medicamentos, más organizaciones determinadas y empresas comerciales podrán beneficiarse. La Fundación Nacional de Osteoporosis de EE. UU., que apoyó activamente el desarrollo de FRAX y está financiada por compañías farmacéuticas (www.nof.org/aboutnof/supportersandpartners), ha publicado las guías de tratamiento basadas en FRAX. Según un análisis de Donaldson y sus colegas, si se aplican estas guías a uno de los estudios de cohorte prospectivos más grandes en osteoporosis, se obtendría que al menos el 72% de las mujeres blancas de EE. UU. Mayores de 65 años y el 93% de las personas mayores de 75 años sean candidatas a la terapia con medicamentos. Las repetidas garantías de los desarrolladores de FRAX de que la herramienta per se no proporciona umbrales para la intervención (supuestamente exonerándolos de la responsabilidad en términos de conflictos de interés y sobrediagnóstico) parecen falsas, especialmente dado que un enlace directo a los umbrales de intervención del Reino Unido Osteoporosis Guideline Group está integrado en la página web de la herramienta FRAX.

Creemos que FRAX se debe usar con precaución hasta que las inquietudes que expresamos en este documento se aborden debidamente, de la siguiente manera.

  • Los fundadores de FRAX deben liberar las ecuaciones que permitan una validación verdaderamente independiente por parte de investigadores externos;
  • deben proporcionar una declaración completa de todos los posibles conflictos de intereses relacionados con la herramienta FRAX; y
  • deben explicar detalladamente las inconsistencias obvias entre sus acciones y las recomendaciones de la OMS.
  • Finalmente, los editores de Osteoporosis International deben revelar públicamente las medidas específicas tomadas para el proceso de revisión por pares de cada artículo en el que uno o ambos editores fueron autores.

Nota del editor: En el curso de la redacción de este artículo, los autores se contactaron con John Kanis y Eugene McCloskey para plantear los puntos presentados aquí, y sus respuestas se informan en el Apéndice 2 (disponible en www.cmaj.ca/lookup/suppl/doi:10.1503 /cmaj.121874/-/DC1).

Puntos clave

  • FRAX, la herramienta de evaluación del riesgo de fractura de la Organización Mundial de la Salud, fue desarrollada para mejorar la identificación de pacientes propensos a fracturas y la orientación de la farmacoterapia preventiva, pero no cumple ninguno de los objetivos.
  • FRAX no identifica a los pacientes propensos a las fracturas mejor que los métodos más simples.
  • El uso de las guías basadas en FRAX parece expandir de manera inapropiada las indicaciones para la farmacoterapia, lo que lleva a un diagnóstico excesivo y, por consiguiente, a un tratamiento excesivo.
  • También se han expresado inquietudes sobre el desarrollo y la promoción de FRAX, incluida la falta de transparencia sobre la ecuación subyacente, el uso de la “revista propia” de un desarrollador de código para promoverla y defenderla contra las críticas, y las aparentes violaciones de las recomendaciones  para el manejo de conflictos de intereses.

En 2016 la OMS hace las siguientes declaraciones desvinculándose del FRAX:

  • La OMS no tiene acceso a los algoritmos, coeficientes o datos subyacentes sobre los cuales se ha desarrollado la herramienta FRAX® y sus variaciones nacionales. En consecuencia, la OMS no puede y no expresa ninguna opinión sobre el valor científico de la herramienta FRAX®.
  • Además, según nuestros registros, la OMS no ha autorizado el uso del nombre, el acrónimo o el emblema de la OMS en relación con la herramienta FRAX®, incluso para la marca, promoción o venta de la herramienta.

Medical Republic 10 March 2017: Risky business: the debate over osteoporosis diagnosis

Según los especialistas en osteoporosis, la osteoporosis generalmente no se diagnostica ni se trata en la atención primaria, con una de cada dos mujeres australianas mayores de 60 años y más de una cuarta parte de los hombres, con riesgo de fractura osteoporótica.

Sin embargo, dicen que menos de una de cada tres mujeres posmenopáusicas con una fractura, y menos de uno de cada cinco hombres, reciben tratamiento farmacológico para la enfermedad en Australia.

Las guías australianas y el PBS (programa gubernamental de evaluación de fármacos) no usan actualmente las calculadoras de riesgo para determinar quién recibe terapia farmacológica, pero muchos clínicos han apoyado el uso de las calculadoras en la práctica general para comunicar mejor la necesidad de intervenciones.

Una de las calculadoras de riesgo de osteoporosis basadas en la web más utilizadas, conocida como Herramienta de Evaluación de Riesgo de Fractura de la OMS (FRAX), se incorporó a las guías internacionales.

En países como los EE. UU., se recomienda a los pacientes que consideren el tratamiento farmacólogico si tienen una baja densidad mineral ósea y un riesgo FRAX de 10 años de fractura de cadera de 3% o más.

También se pueden recomendar medicamentos para la osteoporosis si el riesgo a 10 años de fracturas osteoporóticas mayores, incluidas las fracturas de húmero proximal, muñeca, cadera y vertebral clínica, es del 20% o más.

Casi 18 millones de pacientes o médicos han utilizado FRAX para evaluar su riesgo de fractura desde 2011.

Hasta hace poco, en la parte superior del sitio web de FRAX estaban impresas las palabras “FRAX: Herramienta de evaluación de riesgo de fractura de la OMS”.

Excepto que no fue desarrollado por la OMS, dice la organización ahora.

Hace unos meses, la OMS emitió un comunicado diciendo que deseaba “aclarar que la herramienta FRAX no es una herramienta de la OMS y que no ha sido desarrollada, aprobada, evaluada o validada por la OMS”.

De hecho, la organización nunca ha dado permiso para usar su nombre o logotipo en relación con la herramienta, señala la declaración.

Esto puede sorprender a aquellos que han leído artículos científicos, y a grupos de pacientes y médicos, que han descrito a FRAX como desarrollado por la OMS. Repetidamente. A lo largo de muchos años.

Pero la declaración de la OMS continúa diciendo que no tiene acceso a los algoritmos o datos subyacentes que sustentan la herramienta, y que las recomendaciones de tratamiento que provengan de la herramienta no deben interpretarse como aprobadas por la OMS.

A pesar del lenguaje firme de la organización que se separa de la herramienta, ha habido muy poca cobertura en los medios del boletín de la OMS.

El profesor Teppo Järvinen, un cirujano ortopédico en el departamento de ortopedia y traumatología en la Universidad de Helsinki, dice que esta publicidad falsa es una desgracia importante en el campo de la ortopedia.

“El grupo FRAX ha usado completamente falsamente el nombre de la OMS y su logotipo, y se niega a compartir el algoritmo en el núcleo de la herramienta para el público”, dice.

Para el profesor Järvinen, esta controversia se alimenta de lo que él ve como un problema mayor del diagnóstico excesivo en el campo de la osteoporosis, impulsado por intereses creados comercialmente..

 

HISTORIA

Entonces, ¿cómo se produjo esta situación?

A principios de la década de 1990, la OMS comisionó a un grupo de expertos de la Universidad de Sheffield en el Reino Unido para abordar el problema de que la osteoporosis no tiene una definición uniforme, y por lo tanto una carga de enfermedad que era difícil de identificar. Este grupo fue conocido como un Centro Colaborador de la OMS.

Al señalar que el umbral para la osteoporosis era “algo arbitrario”, en 1994 el grupo definió la osteoporosis posmenopáusica como una densidad mineral ósea de 2,5 o más desviaciones estándar por debajo de la media de mujeres adultas jóvenes sanas. La masa ósea baja, u osteopenia, se definió como una masa ósea con más de una desviación estándar por debajo de la media.

Pero lo que inicialmente había comenzado como una clasificación epidemiológica se convirtió rápidamente en diagnóstico, ya que una de cada tres mujeres blancas tenía la “enfermedad” bajo esta nueva clasificación.

Para el profesor Järvinen y otras personas preocupadas por la ampliación de las definiciones de la enfermedad, la evolución de un factor de riesgo hacia la enfermedad y una medicalización de una gran parte de la población, hicieron sonar las alarmas de que las mujeres estaban siendo diagnosticadas en exceso y tratadas innecesariamente.

FRAX predice el riesgo de una fractura osteoporótica importante en los siguientes 10 años, en función de características como el sexo, la edad, el peso, el tabaquismo, el consumo de alcohol y el historial de fracturas.

Pero a diferencia de algo como la calculadora de riesgo cardiovascular de Framingham, que ha sido evaluada repetidamente por investigadores independientes con acceso al algoritmo subyacente, los creadores de la herramienta FRAX han bloqueado las solicitudes de investigadores independientes que esperan hacer lo mismo.

En la década de los 2000, el grupo de Sheffield desarrolló un modelo de factores de riesgo que podrían usarse para encontrar casos sin depender de la densitometría. El informe de la OMS sobre ese trabajo dijo que estos factores eran al menos tan buenos en la detección de casos como los proporcionados por la evaluación periférica de la densidad mineral ósea.

Sin embargo, esto no equivalía a una aprobación del modelo, dijo la OMS en su reciente declaración.

Luego, en 2008, la Universidad de Sheffield reformuló el modelo anterior en una herramienta y lo lanzó como FRAX.

Casi al mismo tiempo, se crearon nuevas herramientas, como la herramienta Garvan de Australia y más tarde la calculadora QFracture.

El centro de colaboración OMS se suspendió a principios de 2010, según la OMS.

Pero el director del equipo de la Universidad de Sheffield, el profesor John Kanis, profesor emérito en metabolismo humano, y sus colegas, se referían a sí mismos como parte del Centro Colaborador de la OMS en artículos de revistas hasta el 2014.

El problema se complica aún más por las relaciones financieras que muchos grupos de pacientes e investigadores de osteoporosis tienen con compañías que producen medicamentos o dispositivos para la osteoporosis, tanto en Australia como en el extranjero. Los grupos de interés en osteoporosis continúan recibiendo dinero de las compañías de suplementos de calcio y vitamina D, a pesar de la falta de evidencia de su beneficio.

La definición ampliada de la osteoporosis llegó en un momento fortuito para la industria, con el primer bifosfonato, el ácido alendrónico (Fosamax, Merck) que llegó a los mercados en 1995.

Para 2015, el mercado mundial de medicamentos para la osteoporosis alcanzó un estimado de $ US11.2 mil millones, y se espera que alcance los $ US14.3 mil millones para 2021, según Zion Market Research.