Qué es el PSA?

 

Según Wikipedia, el antígeno prostático específico (PSA) es una sustancia proteica sintetizada por la próstata normal y cuya función es la disolución del coágulo seminal. Su producción depende de la presencia de andrógenos y del tamaño de la glándula prostática. Prácticamente es una proteína de síntesis exclusiva en la próstata. Una pequeñísima parte de este PSA pasa a la circulación sanguínea y es precisamente este PSA que pasa a la sangre el que se mide para el diagnósticopronóstico y seguimiento del cáncer de próstata. Los niveles en sangre de PSA en los varones sanos son muy bajos, del orden de millones de veces menos que el semen, y se elevan en la enfermedad prostática. Los valores de referencia para el PSA sérico varían según los distintos laboratorios, aunque normalmente éstos se sitúan en 4 ng/mL. El punto de corte de los niveles normales también aumenta según la edad del paciente. De esta forma, unos niveles de PSA séricos de 4 ng/mL pueden considerarse elevados en una persona de 50 años y ser normal en una de 80 años. Los niveles de PSA oscilan de forma aleatoria del orden de un 15% en un mismo individuo. Así, un análisis de PSA de 3 ng/mL se puede repetir en otra ocasión y podría dar un resultado de 3,2 o 2,8 ng/mL de forma natural. En un paciente hospitalizado, los niveles pueden disminuir hasta un 50%. Aunque el PSA es más abundante en el semen, una pequeña proporción se encuentra también en la sangre. La mayoría de los hombres tienen niveles de PSA por debajo de 4 nanogramos por mililitro de sangre. El nivel de PSA sérico es la prueba más sensible para detectar precozmente el cáncer de próstata, ya que se eleva en el 65% de los casos aproximadamente.

Qué limitaciones presenta la determinación del PSA para el diagnóstico y pronóstico del cáncer de próstata

Lo que sigue es la selección y traducción de una serie de informaciones obtenidas de fuentes fiables donde se razonan las limitaciones que presenta la determinación del PSA para el diagnóstico y pronóstico del cáncer de próstata

 

  • En el mundo occidental, el cáncer de próstata sigue siendo el tumor maligno no cutáneo más común en los hombres, con una incidencia prevista de 161 360 casos nuevos en 2017 solo en los EE. UU.1  En comparación con otros tumores más agresivos, el cáncer de próstata tiene una tasa de mortalidad relativamente baja, ocupando el tercer lugar según las expectativas actuales, después del cáncer de pulmón y de colon1 Su alta incidencia, baja mortalidad, actitudes divergentes sobre el valor del cribado mediante determinación de PSA constituyen un problema clínico significativo en la atención individualizada del paciente3, 4. (Kristiansen G1. Markers of clinical utility in the differential diagnosis and prognosis of prostate cancer. Mod Pathol. 2018 Jan;31(S1):S143-155. doi: 10.1038/modpathol.2017.168.)
  • El cáncer de próstata raramente es sintomático al principio de su curso y, por lo tanto, la presentación de la enfermedad a menudo implica una extensión local o incluso una enfermedad metastásica. Por lo tanto, es crítico detectar y diagnosticar el cáncer de próstata en sus primeras etapas, a menudo antes de la presentación de los síntomas. Tres de las técnicas más comunes utilizadas para detectar el cáncer de próstata son el examen rectal digital, el ultrasonido transrectal y el uso de biomarcadores.
  •  Aproximadamente el 98% de los casos de cáncer de próstata son de origen glandular (3); el diagnóstico microscópico del adenocarcinoma de próstata se basa principalmente en ciertas características de la formación y el patrón glandular. El protocolo de calificación más aceptado y usado es el puntaje de Gleason; usando esta clasificación, el adenocarcinoma de próstata puede estratificarse sobre una base histológica para proporcionar información pronóstica significativa para los urólogos. Los cánceres de próstata también son de naturaleza multifocal; la mayoría tiene un promedio de al menos dos focos geográficamente distintos de patrones histológicos variables y, por lo tanto, puntuaciones de Gleason diferentes. El cáncer de próstata raramente es sintomático al principio de su curso, ya que la mayoría de los tumores malignos se originan en la porción periférica de la glándula lejos de la uretra prostática. La presentación sintomática a menudo implica extensión local o incluso enfermedad metastásica. A medida que el cáncer comienza a afectar la uretra y / o el cuello de la vejiga, a menudo se desarrollan síntomas de micción obstructiva; estos pueden incluir vacilación, disminución de la corriente urinaria y flujo intermitente. Los síntomas de micción irritantes, como la frecuencia y la urgencia, también pueden ocurrir, aunque estos son más difíciles de atribuir al cáncer, ya que también están asociados con la hiperplasia prostática benigna (HPB). Con la progresión del tumor, los pacientes también pueden notar síntomas sexuales como hematospermia y / o disminución del volumen eyaculatorio secundario a la obstrucción del conducto eyaculador. También se puede observar disfunción eréctil si existe invasión local de los paquetes neurovasculares. El dolor óseo a menudo es un signo de afectación metastásica del esqueleto; El cáncer de próstata humano es uno de los cánceres raros que produce metástasis osteoblásticas en el hueso en repetidas ocasiones en el 95% de los casos (4). Otros signos de metástasis incluyen anemia secundaria a afectación de la médula ósea y menor edema corporal debido a la obstrucción de los vasos linfáticos y venosos locales. Sin embargo, en los últimos 15 años, el porcentaje de pacientes que presenta síntomas ha disminuido en proporción a los pacientes diagnosticados con cáncer de próstata, en gran parte debido al uso del examen de antígeno prostático específico (PSA). (Srinivas Pentyala, Terry Whyard, Sahana Pentyala, John Muller, John Pfail, Sunjit Parmar ,Carlos G. Helguero, Sardar Khan 2,4Prostate cancer markers: An update.Biomed Rep. 2016 Mar; 4(3): 263–268.Published online 2016 Jan 29. doi:  10.3892/br.2016.586) 
  • En la mayoría de los casos, el cáncer de próstata se desarrolla lentamente, aunque también se presentan formas agresivas y de crecimiento rápido. El desarrollo de biomarcadores potentes de cáncer de próstata específicos es esencial para el cribado apropiado de la población, la identificación de pacientes de alto riesgo y garantizar el diagnóstico precoz de la malignidad. Existen varios tipos de marcadores moleculares que podrían ser útiles para la evaluación de riesgos, el diagnóstico y el pronóstico del cáncer de próstata. Los marcadores predictivos pueden ser útiles para la estimación de los resultados clínicos de un tratamiento. Los marcadores pronósticos tienen un valor clínico para evaluar el riesgo de eventos adversos, que incluyen muerte, recidiva tumoral o metástasis [2]. Hasta la fecha, el antígeno específico de la próstata (PSA) es el único biomarcador aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para la detección y el pronóstico del cáncer de próstata [3]. El PSA es una calicreína, es una serina proteasa secretada por las células epiteliales de la próstata. Está principalmente involucrado en la licuefacción de esperma humano a través de un mecanismo proteolítico [4]. Inicialmente, la implementación de PSA en la práctica clínica condujo a una mayor detección de hombres con cáncer de próstata en estadio temprano [5]. Por otra parte, se hicieron esfuerzos para desarrollar un método de estadificación del cáncer de próstata basado en la detección de PSA y para utilizar este marcador con fines pronósticos [6]. Sin embargo, el PSA mostró serias limitaciones e inconsistencia como un marcador de diagnóstico y pronóstico para el cáncer de próstata. De hecho, el PSA no es un marcador específico del cáncer, sino un marcador órgano específico. Esta proteasa es producida por el epitelio prostático a niveles bajos en condiciones normales, con un aumento dramático durante la progresión de la hiperplasia prostática benigna, el cáncer de próstata y un mayor avance del cáncer [7]. En hombres mayores de 60 años, la producción de PSA aumenta, lo que reduce la sensibilidad de la prueba de detección de PSA para el diagnóstico de cáncer de próstata [8]. Además, se pueden observar niveles elevados de PSA en la patología prostática no cancerosa, como la prostatitis aguda [9]. Por el contrario, los niveles de PSA pueden reducirse en los hombres que son tratados con agentes terapéuticos específicos con efectos anti-androgénicos, como los inhibidores de la 5-α-reductasa [10]. Además, la correlación del nivel de PSA con la gravedad del cáncer de próstata es bastante débil, lo que socava su uso para la clasificación de la enfermedad [11]. Tomados en conjunto, estos inconvenientes reducen la utilidad clínica del PSA sérico para el cribado y el pronóstico del cáncer de próstata. Por lo tanto, la búsqueda de nuevos marcadores de cáncer de próstata continúa. Los marcadores recién detectados no solo deben ser útiles desde el punto de vista diagnóstico, sino que, idealmente, deberían ser útiles tanto para la evaluación del riesgo de cáncer de próstata como para la monitorización de la progresión de la enfermedad. (Author links open overlay panel. Dimitry A.ChistiakovaVeronika A.MyasoedovabAndrey V.GrechkocAlexandra A.MelnichenkobAlexander N.OrekhovbdNew biomarkers for diagnosis and prognosis of localized prostate cancer. Semin Cancer Biol. 2018 Jan 26. pii: S1044-579X(17)30288-2. doi: 10.1016/j.semcancer.2018.01.012. [Epub ahead of print])
  • Los estudios a largo plazo han demostrado que la prueba de PSA provocó solo una reducción moderada de la mortalidad o fue insignificante [7-9]. Esta evidencia resultó en la no recomendación del uso de la prueba de PSA para el cribado de CaP en EE. UU. [10], lo que exige nuevos biomarcadores para un mejor diagnóstico y pronóstico del CaP [1,11]. Sin embargo, la prueba de PSA puede usarse con precaución hasta que se introduzcan nuevos marcadores en la rutina clínica [12,13]. (Souza MF1, Kuasne H2, Barros-Filho MC2, Cilião HL1, Marchi FA2, Fuganti PE3, Paschoal AR4, Rogatto SR2,5, Cólus IMS1. Circulating mRNAs and miRNAs as candidate markers for the diagnosis and prognosis of prostate cancer. PLoS One. 2017 Sep 14;12(9):e0184094. doi: 10.1371/journal.pone.0184094. eCollection 2017.)
  • El cáncer de próstata es un modelo de tumor paradigmático para la heterogeneidad en casi todos los sentidos.
    • La heterogeneidad del cáncer de próstata es tremenda y se ha reconocido, pero aún no se ha estudiado. Hasta ahora, los especialistas clínicos y de investigación han estado operando principalmente a nivel clínico y patomorfológico, y apenas hemos empezado a apreciar el problema de la heterogeneidad molecular del cáncer de próstata. Los estudios genéticos realizados sobre el cáncer de próstata hasta el momento solo permiten una vaga aproximación de cuán grandes deben ser los esfuerzos científicos adicionales en esta área. Actualmente, muchos problemas de heterogeneidad y clonalidad no están claros. Su heterogeneidad clínica, espacial y morfológica suclasificada además por la diversidad genética molecular de alto nivel esboza la complejidad de esta enfermedad en los entornos clínicos y de investigación.  La heterogeneidad espacial dentro de la próstata, y  la heterogeneidad morfológica estándar, determina la clasificación del tumor. También es relevante el complejo tema de la heterogeneidad genética molecular; la heterogeneidad interpaciente, intertumoral (enfermedad multifocal) e intratumoral; clonalidad tumoral; y enfermedad metastásica (Tolkach Y, Kristiansen G. The Heterogeneity of Prostate Cancer: A Practical Approach. Pathobiology 2018;85:108–116)
    • Aunque el riesgo de desarrollar cáncer de próstata (PCa) en la vida es de aproximadamente 1 en 6 (~ 16%), [5,6] el riesgo de morir por la enfermedad es solo de ~ 2%. [6,7] La ​​discrepancia entre la incidencia de PCa y la letalidad ha llevado a un escrutinio generalizado del tratamiento de pacientes con cáncer de próstata, particularmente para la enfermedad de bajo grado, de etapa baja (indolente). La gran mayoría de los hombres diagnosticados con CaP clínicamente localizado se tratan con terapias de intervención a pesar de los estudios que demuestran que incluso sin tratamiento, la mortalidad específica del CaP es baja. [8,9] Varios factores pueden influir en el sobretratamiento; sin embargo, una razón muy importante es que los parámetros clínicos actuales están limitados en su capacidad para discriminar entre formas agresivas e indolentes de la enfermedad en un número significativo de hombres. [10] Por lo tanto, los médicos y los pacientes pueden carecer de la confianza suficiente para seleccionar y mantener cómodamente una estrategia de vigilancia activa (monitorización activa), por temor a perder una variante fenotípica más agresiva de la enfermedad. (Crawford ED, Ventii K, Shore ND. New biomarkers in prostate cancer. Oncology (Williston Park). 2014 Feb;28(2):135-42). 
  • Con el fin de mejorar la clasificación de los pacientes, actualmente se usan herramientas clínicas y patológicas, como el nivel de PSA inicial, la estadificación clínica y elpuntaje de Gleason en la biopsia, para ayudar a predecir el pronóstico del PC al momento del diagnóstico y determinar el tratamiento; sin embargo, estas aún no son suficientes. Por ejemplo, se ha reportado que cerca del 15% al 20% de los pacientes con cáncer localizado y 30% de los pacientes con riesgo intermedio presentan recurrencia bioquímica (BCR, por sus siglas en inglés, y definida posterior a la PR como la presencia de PSA de 0,2 ng/ml o mayor en los exámenes de seguimiento) posterior al tratamiento estándar con intención curativa 6- 8. Lo anterior exhibe una gran limitación en el manejo de la enfermedad puesto que una clasificación imprecisa y un tratamiento inadecuado pueden afectar la supervivencia global de los pacientes y aumentar innecesariamente los costos relacionados con el tratamiento. (Acosta N, Varela R, Mesa JA; Serrano ML, Cómbita AL, Sanabria-Salas MC. Biomarcadores de pronóstico en pacientes con cáncer de próstata localizado. Rev Colomb Cancerol. 2017; 21(2) :113-125) 
  • El cáncer de próstata va un poco retrasado en este sentido, ya que todavía se diagnostica y clasifica en gran medida en términos morfológicos. Hasta la fecha, aún no está claro qué tipo de terapia es la más apropiada en qué entorno y especialmente los casos con bajo riesgo de gravedad tienen un alto riesgo de sobretratamiento Aunque esto ha sido reconocido y esto ha ayudado a promover la vigilancia activa como una nueva estrategia para diferir el tratamiento curativo (para evitar iatrogenia), aún no está claro cómo estratificar racionalmente a los pacientes para las diversas opciones de terapia. Claramente, se necesitan nuevos biomarcadores para superar este problema ( Kristiansen G1. Markers of clinical utility in the differential diagnosis and prognosis of prostate cancer. Mod Pathol. 2018 Jan;31(S1):S143-155. doi: 10.1038/modpathol.2017.168.).
  • Los biomarcadores de diagnóstico pueden ayudar a confirmar un diagnóstico de cáncer en lesiones pequeñas o incluso recuperar información de diagnóstico de tejidos aparentemente benignos. Esto ayudaría a reducir las biopsias innecesarias o nos informaría sobre la necesidad de una nueva biopsia. Junto al pronóstico molecular que ha comenzado a complementar nuestro diagnóstico histológico en el cáncer de mama, las pruebas adicionales para detectar objetivos y predecir la respuesta terapéutica se han convertido en una práctica común en cáncer de mama y pulmón (Kristiansen G1. Markers of clinical utility in the differential diagnosis and prognosis of prostate cancer. Mod Pathol. 2018 Jan;31(S1):S143-155. doi: 10.1038/modpathol.2017.168.)

 

La detección del cáncer de próstata en un estadio inicial quizás no reduce la posibilidad de morir por cáncer de próstata. Cuando se usa como examen de detección, el análisis del PSA puede ayudar a detectar pequeños tumores que no causan síntomas. Sin embargo, el hecho de encontrar un tumor pequeño no necesariamente hace que sea menor la posibilidad de que el paciente muera por cáncer de próstata. Muchos tumores que se encuentran por el análisis del PSA crecen con tanta lentitud y tienen poca probabilidad de amenazar la vida de un hombre. La detección de tumores que no ponen la vida en peligro se llama “sobrediagnóstico” y el tratamiento de estos tumores se llama “exceso de tratamiento”.

El exceso de tratamiento expone a los hombres, innecesariamente, a posibles complicaciones y efectos secundarios nocivos de los tratamientos para cáncer inicial de próstata, tales como la cirugía y la radioterapia. Los efectos secundarios de esos tratamientos son la incontinencia urinaria (inhabilidad de controlar el flujo de orina), problemas con las funciones intestinales, la disfunción eréctil (falta de erecciones, o tener erecciones que son inadecuadas para las relaciones sexuales) e infección.

También, la detección de un cáncer en estadio inicial puede no ayudar a un hombre que tiene un cáncer que crece con rapidez o un tumor canceroso que puede haberse diseminado ya a otras partes de su cuerpo antes de ser detectado.

El análisis del PSA puede presentar resultados positivos falsos o negativos falsos. Un resultado positivo falso de una prueba ocurre cuando la concentración del PSA de un hombre está elevada, pero en realidad no hay cáncer. Un resultado positivo falso de un análisis puede crear ansiedad para el hombre y para su familia, y llevar a procedimientos médicos adicionales, como una biopsia de la próstata, que pueden ser perjudiciales. Los posibles efectos secundarios de las biopsias son las infecciones graves, dolor y sangrado.

La mayoría de los hombres con un PSA elevado resultan no tener cáncer de próstata; solo cerca de 25 % de los hombres que tienen una biopsia de la próstata a causa de una concentración elevada del PSA tienen en realidad cáncer de próstata cuando se hace una biopsia (2).

Un resultado negativo falso de una prueba ocurre cuando la concentración del PSA de un hombre es baja aun cuando él tiene en realidad cáncer de próstata. Los resultados negativos falsos pueden dar al hombre, a sus familiares y al médico una confianza falsa de que él no presenta cáncer, cuando en realidad tiene un cáncer que requiere tratamiento.

 

La Brigada de Servicios Preventivos de los Estados Unidos (United States Preventive Services Task Force) ha analizado los datos de todos los estudios de exámenes de detección de cáncer de próstata, principalmente de los estudios PLCO y ERSPC, y calculó que, de cada 1000 hombres de 55 a 69 años de edad que se hacen exámenes de detección cada año o cada cuatro años durante 10 a 15 años (7):

    • Se podría evitar cerca de 1 muerte por cáncer de próstata.
    • 120 hombres tendrían un resultado positivo falso de una prueba que resulta en biopsia, y algunos hombres que se hacen una biopsia experimentarían por lo menos síntomas moderadamente desagradables a consecuencia de la biopsia.
    • 100 hombres serían diagnosticados con cáncer de próstata. De esos, 80 hombres serían tratados (ya sea de inmediato o después de un período de vigilancia activa) con cirugía o con radiación. Al menos 60 de esos hombres tendrían una complicación grave del tratamiento, como disfunción eréctil o incontinencia urinaria.

 

El análisis del PSA se usa a menudo para observar a pacientes con antecedentes de cáncer de próstata, a fin de ver si su cáncer ha recurrido (ha regresado). Si la concentración del PSA de un hombre empieza a subir después del tratamiento para cáncer de próstata, esta puede ser la primera señal de recurrencia. Tal recaída bioquímica aparece, típicamente, meses o años antes de otras señales y síntomas clínicos de recurrencia del cáncer de próstata.

Sin embargo, una sola medida elevada del PSA en un paciente con antecedentes de cáncer de próstata no siempre significa que el cáncer ha regresado. El hombre que ha recibido tratamiento para el cáncer de próstata deberá hablar con su médico sobre el significado de la concentración elevada del PSA. El médico puede recomendar que se repita el análisis del PSA o que se realicen otras pruebas para buscar la evidencia de una recurrencia. El médico puede buscar también una tendencia de las medidas ascendentes del PSA durante algún tiempo, en vez de basarse en un solo resultado elevado del PSA.

 

Si la concentración del PSA del hombre aumenta después del tratamiento para cáncer de próstata, su médico tendrá en cuenta algunos factores antes de recomendar tratamiento adicional. No se recomienda tratamiento adicional teniendo como base un solo resultado de análisis del PSA. Por el contrario, una tendencia hacia el aumento de la concentración del PSA en el transcurso del tiempo en combinación con otros hechos, como resultados anormales de pruebas de exploración con imágenes, quizás resulte en que el médico del paciente recomiende un tratamiento ulterior.

 

Los científicos están investigando formas para mejorar el análisis del PSA para que los médicos puedan distinguir mejor los estados cancerosos de los benignos y los cánceres de crecimiento lento de los cánceres de crecimiento rápido y potencialmente mortales. Ninguna forma ha resultado que haga disminuir el riesgo de morir por cáncer de próstata. Algunos de los métodos que se están estudiando son:

PSA libre contra PSA unido. La cantidad del PSA que circula “libremente” en la sangre (que no está unido a otras proteínas) dividida por la cantidad total del PSA (libre más unido) señalada como la proporción de PSA libre. Cierta evidencia sugiere que una proporción menor del PSA libre puede estar relacionada con cáncer más maligno.

Densidad del PSA de la zona de transición. La concentración del PSA en la sangre dividida por el volumen de la zona de transición de la próstata. La zona de transición es la parte inferior de la próstata que rodea la uretra. Alguna evidencia sugiere que esta medida puede ser más precisa para la detección del cáncer de próstata que el análisis convencional del PSA.

Grados de referencia del PSA específicos a la edad. Ya que la concentración del PSA tiende a aumentar con la edad, se ha sugerido que el uso de grados de referencia del PSA específicos a la edad puede mejorar la exactitud de los análisis del PSA. Sin embargo, los grados de referencia del PSA específicos a la edad, generalmente, no son recomendados porque su uso podría retrasar la detección del cáncer de próstata en muchos hombres.

Velocidad del PSA y tiempo de doblamiento del PSA. La velocidad del PSA es el ritmo de cambio de la concentración del PSA de un hombre con el tiempo, el cual se expresa en ng/ml por año. El tiempo de doblamiento del PSA es el periodo de tiempo en el cual la concentración del PSA se dobla. Alguna evidencia sugiere que el ritmo de incremento de la concentración del PSA del hombre puede ser útil para pronosticar si tiene cáncer de próstata.

Pro-PSA. Pro-PSA se refiere a una variedad de diversos precursores inactivos del PSA. Hay alguna evidencia que indica que el Pro-PSA presenta una relación más fuerte con el cáncer de próstata que con la hiperplasia prostática benigna. Una prueba recientemente aprobada combina la medición de una forma de pro-PSA, llamada [-2]proPSA, con mediciones del PSA y del PSA libre. El “índice de salud prostática” que resulta puede ser usado para ayudar a un hombre con una concentración del PSA de 4 a 10 ng/ml a decidir si deberá hacerse una biopsia.

IsoPSA. El PSA existe en formas estructurales diferentes (llamadas isoformas) en la sangre. El análisis de IsoPSA, el cual mide todo el espectro de  isoformas de PSA en vez de la concentración de PSA en la sangre, puede mejorar la selección de hombres con cáncer de próstata para una biopsia (8).

PSA en combinación con otros biomarcadores de proteínas (Ver en este blog la entrada titulada Biomarcadores del cáncer de próstata) . Análisis que combinan mediciones de PSA en la sangre con mediciones de otros biomarcadores relacionados con cáncer de próstata en la sangre o en la orina están siendo estudiados por su capacidad para distinguir enfermedad de alto riesgo. Estos otros biomarcadores incluyen la peptidasa-2 relacionada con la calicreína, el antígeno 3 de cáncer de próstata (PCA3) y la fusión génica TMPRSS2-ERG.

 

 

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