La iniciativa del BMJ Manifiesto de Evidencia , que ya ha sido presentado en este blog, no deja lugar a dudas de que hay una crisis en nuestra base de evidencia y establece una agenda para un cambio radical.

El debate académico se ha iniciado con la publicación del borrador de un Manifiesto: Mejorar el desarrollo, la difusión y la aplicación de la evidencia de la investigación para mejorar la salud.

Parte del principio de que necesitamos mejorar la evidencia para la toma de decisiones en salud, indicando Twenty reasons why we need better evidence for better healthcare, que van desde el sesgo de publicación, al cese prematuro de ensayos clínicos para enmascarar la falta de efecto de la intervención.

Una de esas veinte razones aducidas, también presentadas en este blog, es la persistencia de limitar los conflictos de intereses entre autores y patrocinadores de las guías clínicas que estan así acosadas por grandes problemas estructurales.

La fuente que citan para argumentarlo es un artículo publicado en 2013 en BMJ: Why we can’t trust clinical guidelines BMJ 2013;346:f3830 y que se traduce a continuación:

El 13 de abril de 1990, en una acción sin precedentes, los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. Enviaron por fax una carta a cada médico de EE. UU. Sobre cómo recetar correctamente un tratamiento innovador para la lesión aguda de la médula espinal. Muchos neurocirujanos se mostraron escépticos sobre la evidencia que subyace a la nueva recomendación de administrar dosis altas de esteroides, pero cuando dos organizaciones respetadas publicaron una revisión y una guía que recomendaba el tratamiento, se sintieron obligados a brindarla. Ahora, más de dos décadas después, las nuevas guías advierten contra los daños graves de los esteroides en dosis altas. Este caso y otros similares apuntan a las dificultades éticas que enfrentan los médicos cuando se promueven recomendaciones sesgadas y plantean la pregunta: ¿por qué fallan los procesos destinados a prevenir o reducir el sesgo?

Los médicos que son escépticos con respecto a la base científica de las guías clínicas tienen dos opciones: pueden seguir las pautas aunque sospechen que causarán daño, o pueden ignorarlas y hacer lo que creen que es correcto para sus pacientes, arriesgándose a la censura profesional y posiblemente poniendo en peligro sus carreras.1 2 3 4 Esto no es un mero dilema teórico; existe evidencia de que incluso cuando los médicos creen que una guía es perjudicial y está comprometida por un sesgo, un número considerable la sigue.5

Precedente perturbador

A principios de la década de 1990, las dosis altas de esteroides se convirtieron en el tratamiento estándar para la lesión aguda de la médula espinal, 6 reforzado por una revisión Cochrane. La Colaboración Cochrane es ampliamente conocida por tener estándares estrictos sobre conflictos de interés, pero en este caso la colaboración permitió que Michael Bracken, quien declaró ser un consultor ocasional de los fabricantes de esteroides Pharmacia y Upjohn, sirviera como único revisor.7 Era también el investigador principal en el estudio único de referencia, publicado en el New England Journal of Medicine, 8 y solía apoyar a la organización Cochrane.

Los neurocirujanos no estaban convencidos. Muchos expresaron su preocupación por las altas tasas de infección, estancias hospitalarias prolongadas y muerte con dosis altas de esteroides.9 10 Un experto estimó que el tratamiento había matado a más pacientes en la última década que los que murieron en los ataques del World Trade Center del 11/9. 5

Una encuesta de más de 1000 neurocirujanos mostró que solo el 11% creía que el tratamiento era seguro y efectivo. Solo el 6% pensó que debería ser un estándar de atención. Sin embargo, cuando se les preguntó si continuarían prescribiendo el tratamiento, el 60% dijo que lo harían. Muchos citaron el temor a la negligencia profesional si no seguían “un estándar de cuidado”. 5

Ese estándar se revirtió en marzo, cuando el Congreso de Cirujanos Neurológicos emitió nuevas directrices. El congreso descubrió que “no hay evidencia de medicina de Clase I o Clase II que respalde el beneficio de [esteroides] en el tratamiento de la lesión aguda de la médula espinal”. Sin embargo, existen evidencias de Clase I, II y III de que las dosis altas de esteroides están asociadas con efectos secundarios perjudiciales, incluida la muerte “. 11

Fabricando el consenso

Las guías generalmente son emitidas por grandes paneles de autores que representan a organizaciones especializadas y otras organizaciones profesionales. Si bien puede parecer difícil sesgar una guía con tantos expertos que participan bajo el patrocinio de grandes organizaciones profesionales, un número preocupante de casos sugiere que puede ser común.

Una encuesta reciente encontró que el 71% de los presidentes de los comités de política clínica y el 90.5% de los copresidentes tenían conflictos financieros.12 Tales conflictos pueden tener un fuerte impacto: los asesores de la FDA que revisaron el historial de seguridad del progestágeno drospirenona votaron que los beneficios del medicamento superaran a cualquier riesgos Sin embargo, un número considerable de los asesores tenía vínculos con el fabricante y si se hubieran excluido sus votos, la decisión se habría revertido.13

Las guías sesgadas pueden tener efectos poderosos y de gran alcance. Se han emitido miles de guías, 14 y, cuando son promulgadas por sociedades profesionales altamente respetadas, a veces sirven como “estándares de atención” de facto que pueden usarse para diseñar protocolos institucionales, desarrollar medidas de desempeño médico y tomar decisiones de cobertura de seguro.  Las recomendaciones pueden influir en los medicamentos seleccionados para su inclusión en los formularios de medicamentos y pueden usarse como una “autoridad confiable” para respaldar el testimonio de expertos en demandas por negligencia4. El 84% de los médicos dice estar preocupado por la influencia de la industria sobre las guías clínicas 12; el miedo a las demandas por mala praxis coloca a muchos en una posición insostenible de seguir las recomendaciones que consideran defectuosas o peligrosas para los pacientes.

A pesar de los repetidos llamamientos para prohibir o limitar los conflictos de intereses entre los autores de las guías 15 16 y sus patrocinadores, la mayoría de los panelistas de las directrices tienen conflictos 17, por lo que las pautas que emiten son menos que confiables.

Reclamos exuberatnes para alteplasa en el infarto cerebral

Un escenario similar puede estarse representando para el uso de la alteplasa -fármaco trombolítico en el accidente cerebrovascular agudo. A principios de este año, el Colegio Estadounidense de Médicos de Emergencia con la Academia Estadounidense de Neurología (conjuntamente) 18 y la Asociación Estadounidense del Corazón, 19 por separado, emitieron guías de nivel de evidencia de grado A para la alteplasa en el accidente cerebrovascular agudo. La recomendación simultánea de tres respetables sociedades profesionales parecería indicar un apoyo abrumador para el tratamiento y la evidencia consistente. Sin embargo, una encuesta en línea de 548 médicos de emergencia mostró que solo el 16% apoya las nuevas guías.20 Aunque la encuesta no fue científica, otras encuestas muestran un escepticismo sustancial entre los médicos de urgencias y el tratamiento sigue siendo controvertido.21 22 23 24 25 26 27

Los autores de la guía dicen que la oposición a las recomendaciones es insustancial. Andy Jagoda, miembro del comité de guías y profesor y presidente de medicina de emergencia en la Escuela de Medicina Mount Sinai, dijo que “casi todos los” médicos residentes “creen en tPA [alteplasa] para el accidente cerebrovascular”. Otro autor de la guía, Steven R Messe, profesor asistente de neurología en el Hospital de la Universidad de Pensilvania y el Hospital de Pensilvania, le dijo al BMJ que “solo una pequeña y ruidosa minoría [de médicos de emergencia] se opone”.

Una encuesta anterior afirmó que los médicos de urgencias no se oponen a la alteplasa para el accidente cerebrovascular. A primera vista, el reclamo parecía justificado: la encuesta encontró que el 83% de los médicos encuestados dijeron que darían el tratamiento.21 Sin embargo, cuando se les preguntó si “la ciencia apoya el uso de tPA [alteplasa]”, solo el 49% estuvieron de acuerdo.

Alteplase fue aprobada para un accidente cerebrovascular agudo después de que el ensayo del Instituto Nacional de Enfermedades Neurológicas y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS) de 1995 mostró una reducción absoluta del 13% en la discapacidad.28 Los defensores comenzaron rápidamente a promover el tratamiento con afirmaciones exuberantes. La Asociación Estadounidense del Corazón dijo que podría “salvar vidas”, una afirmación que la organización se vio obligada a retirar en 2002 cuando se señaló que ningún estudio había mostrado un beneficio de mortalidad.29 En 2007, los principales expertos en accidentes cerebrovasculares con lazos industriales repitieron la “salvación de vidas ” reclamada en el New York Times, lo que sugiere que muy pocos pacientes con accidente cerebrovascular estaban recibiendo el medicamento, en gran parte debido a la resistencia entre los médicos de emergencia. Posteriormente, el periódico publicó una breve corrección que indicaba que no había pruebas que respaldaran la afirmación de que el medicamento hubiese salvado vidas.

Pero al igual que con los esteroides para la lesión aguda de la médula espinal, los reclamos de beneficios descansan en una ciencia impugnada. Los escépticos dicen que los desequilibrios iniciales, el uso de análisis de subconjuntos y el azar por sí solos podrían explicar el beneficio alegado.24 26 31 32 33 También señalan que solo dos de los 12 ensayos controlados aleatorios de trombolíticos han mostrado beneficio y cinco tuvieron que suspenderse antes de tiempo. debido a la falta de beneficio, a una mayor mortalidad y a un aumento significativo de la hemorragia cerebral33.

Además, el comité de guías no incluyó el mayor estudio del tratamiento hasta la fecha en su análisis. Messe, que fue uno de los autores de la guía y portavoz hasta abril de 2011 de Boehringer Ingelheim, socio comercial de Genentech en Europa, dijo al BMJ que el panel conjunto no incluyó el ensayo International Stroke Treatment-3 (IST-3) porque el resultado ” mostró un beneficio “entre los subgrupos y porque los pacientes tratados no eran la misma población que en el ensayo NINDS. Sin embargo, el efecto sobre el resultado primario en IST-3 (tratamiento de accidente cerebrovascular de 0-6 horas) fue realmente negativo, y los beneficios alegados se basaron en análisis exploratorios secundarios. Cuando se señaló esto, Messe reconoció que el resultado primario fue negativo y dijo: “Nadie ha recomendado, ni recomendamos, un tratamiento hasta 6 horas”.

La nueva recomendación de grado A del Colegio Estadounidense de Médicos de Emergencia se considera particularmente sorprendente porque los médicos de urgencias han sido los más acérrimos críticos del tratamiento. En una encuesta de 1105 médicos de urgencias, el 40% dijo que “no es probable que usen” alteplasa para el accidente cerebrovascular agudo, incluso en las condiciones ideales recomendadas por el protocolo NINDS.34 Dos tercios de esos médicos citaron el riesgo de hemorragia intracerebral sintomática como el factor que más les preocupaba Una cuarta parte citó la falta de un claro beneficio del tratamiento.34 Sus preocupaciones parecen comprensibles a la luz de una revisión Cochrane de los efectos combinados que mostraron que la alteplasa aumentó la hemorragia intracerebral fatal casi cuatro veces, y que los trombolíticos en general se asociaron con un aumento significativo de la mortalidad al final de seguimiento, que representa 30 muertes adicionales por cada 1000 pacientes tratados35.

Curt Furberg, destacado metodólogo y ex asesor de la Administración de Alimentos y Medicamentos, dijo al BMJ: “La evidencia más poderosa proviene del análisis conjunto Cochrane”. Furberg objetó el uso de análisis de subgrupos para demostrar el beneficio, diciendo: “Cuando los resultados de ensayos clínicos son heterogéneos, es importante observar la totalidad de la evidencia. Nunca debe sacar conclusiones firmes de los análisis post hoc. No puede simplemente seleccionar los datos que respaldan la tesis que le gusta al preguntar: “¿Cómo se ven los resultados en 2 horas? ¿Qué tal 2 horas y 10 minutos? ¿Qué tal 3 horas? ‘Por casualidad, solo encontrarás algo que respalde tus prejuicios “.

Las mejores guías que la influencia puede comprar: cómo sucede esto

Los defensores de alteplasa han lanzado proyectos para garantizar la adopción de las guías en los EE. UU., tales como el desarrollo de “hospitales con certificación de accidentes cerebrovasculares”, que requieren que los hospitales asignen recursos para permitir la administración rápida de alteplasa a pacientes elegibles con ACV. Dado que las ambulancias desvían a los pacientes con síntomas sugestivos a los hospitales certificados para accidentes cerebrovasculares, el proyecto tiene importantes ramificaciones financieras. Estos esfuerzos, y otros como la campaña “Brain Attack”, han sido apoyados activamente por la American Heart Association y American Stroke Association, que se asoció con Joint Commission (una agencia cuasi gubernamental que acredita hospitales) para promover la certificación de accidentes cerebrovasculares hospitalarios.  Genentech, Boehringer Ingelheim y Novo Nordisk, que comercializan alteplasa, han contribuido con decenas de millones de dólares a las asociaciones.

En sus guías recientemente publicadas, la Asociación Estadounidense del Corazón afirma que “hace todo lo posible para evitar cualquier conflicto de intereses real o potencial que pueda surgir como resultado de”. . . un interés comercial de un miembro del panel de redacción. “Sin embargo, de acuerdo con sus declaraciones de divulgación de conflicto de interés, 13 de los 15 autores tenían vínculos con los fabricantes de productos para diagnosticar y tratar un accidente cerebrovascular agudo; 11 tenía vínculos con empresas que comercializan alteplasa.19 En 2010, dos años después de que la asociación lanzara este panel de guías, revisó su política de conflictos financieros; en el futuro, ni los presidentes de los comités ni la mayoría de sus miembros redactores de directrices pueden tener vínculos relevantes con la industria.

La preocupación sobre la credibilidad de las guías llevó al Instituto de Medicina a recomendar que idealmente ningún autor de la guía debería tener conflictos financieros de interés.14 Si las personas que tienen conflictos profesionales no pueden ser desposeídos (por ejemplo, especialistas cuya carrera depende de tratar una determinada condición) están incluidos, el instituto recomienda que “no representen más que una minoría” de los panelistas.14

En las guías emitidas conjuntamente por el Colegio Estadounidense de Médicos de Emergencia y la Academia Estadounidense de Neurología, tres de los ocho panelistas revelaron vínculos con los fabricantes. Sin embargo, siete tenían vínculos directos con el fabricante o vínculos indirectos, a sabiendas o no, a través de afiliaciones con la Fundación para la Educación y la Investigación en Emergencias Neurológicas (FERNE), que proporciona becas de educación médica continua sin restricciones (tabla⇓). Era poco probable que los lectores de las guías supieran que según su declaración de impuestos de 2008, el 100% de los $ 97 000 donados a la fundación ese año procedían de compañías farmacéuticas, incluidos $ 50 000 de Genentech. El presidente y fundador de la fundación, Edward P Sloan, es un abierto defensor de la alteplasa para el accidente cerebrovascular.36

Conflictos de interés de los autores del American College of Emergency Physicians y de la Guía American Academy of Neurology sobre Alteplasa

Author Competing interest Disclosed
Edlow FERNE Yes
Smith Genentech Yes
Stead No
Gronseth Boehringer Ingelheim Yes
Messe Boehringer Ingelheim Yes
Jagoda FERNE only
Wears Speaker for FERNE* (not stroke related) No
Decker Adviser and speaker for FERNE* No

* No está claro si el autor conocía la fuente del financiamiento de FERNE.

 Para todos los lineamientos, la mayoría de los presidentes de los grupos y los copresidentes tienen vínculos con la industria, 12 y la selección de los panelistas con los puntos de vista deseados puede hacer que el resultado sea una conclusión inevitable. El apilamiento de los comités puede ser una herramienta más poderosa y más importante para lograr un resultado deseado. Siete de los ocho panelistas han publicado o dado una conferencia sobre los méritos de la alteplasa para el accidente cerebrovascular. El octavo panelista, Robert Wears, se describió a sí mismo como “un agnóstico”, pero agregó que estaba “sorprendido” de ser nombrado como autor dado que ahbía renunciado al comité seis años antes. No se incluyó ningún escéptico en el panel. En respuesta a una pregunta sobre si se invitaba a escépticos conocidos a formar parte del comité, un portavoz de la Academia Estadounidense de Neurología dijo: “La opinión de un potencial miembro de un panel sobre un tema no determina la elegibilidad para participar en el panel de autores de una guía de la Academia Estadounidense de Neurología. El proceso de desarrollo de la guía se basa en la evidencia “.

Wears, un metodólogo muy respetado y profesor de medicina de emergencia en el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Florida, fue el metodólogo del comité. Le dijo al BMJ que renunció en parte porque cada vez estaba más “desilusionado” con el proceso de la guía. Cuando se le preguntó por qué el nombre de Wears apareció como miembro del comité, Rhonda Whitson, gerente de práctica clínica de la universidad le dijo al BMJ: “Puede haber pensado que su rol en el panel de TPA finalizó antes de lo que lo hizo en realidad… Sin embargo, participó durante todo el proyecto según su función lo fue haciendo necesario”.

Una portavoz de Annals of Emergency Medicine, que publicó la política clínica, explicó cómo el nombre de Wears pudo aparecer en la revista. Ella dijo al BMJ que no revisa las clínicas de la universidad; ni revisa a los autores o miembros del panel de desarrollo.

Problema generalizado

Muchas otras guías en conflicto han salido a la luz en los últimos años. En 2006, el New England Journal of Medicine publicó un artículo de advertencia contra el tratamiento agresivo de la anemia con eritropoyetina en pacientes con enfermedad renal. Los pacientes tratados de manera agresiva tenían mayores índices de insuficiencia cardíaca y necesidad de diálisis37. Sin embargo, las guías emitidas en 2007 por la National Kidney Foundation, que recibieron donaciones multimillonarias de compañías que fabrican eritropoyetina, recomendaron un tratamiento agresivo que aumentaría el número de pacientes que reciben el fármaco .38

En 2004, las guías de colesterol recientemente emitidas ampliaron en gran medida la cantidad de personas para quienes se recomienda tratamiento. Se desencadenó una tormenta cuando se supo que todos menos uno de los autores de la guía tenían vínculos con los fabricantes de medicamentos para reducir el colesterol.

Sin embargo, estas y otras guías continúan siendo seguidas a pesar de las preocupaciones sobre el sesgo, porque como dijo un conferenciante en una reunión sobre cuidados geriátricos en las Islas Vírgenes a principios de este año: “Nos gusta permanecer dentro del estándar de cuidado, porque cuando la mierda golpea al ventilador todos queremos poder decir que solo hacemos lo que hacen los demás, incluso si lo que hacen los demás no es muy bueno “.

Notas

Cite this as: BMJ 2013;346:f3830

Notas a pie de página

  •  Conflicto de intereses: He leído y entendido la política del Grupo BMJ sobre declaración de intereses y no tengo intereses relevantes para declarar.

  •    Procedencia y revisión por pares: Encargado; no revisado por pares externamente

Referencias