Fuente: En el sitio web de la plataforma Nogracias se publicó la entrada “Mala medicina en el diagnóstico y tratamiento de la osteoporosis” en el que se traduce (por Marc Casaña) un artículo, con la importante colaboración  de los españoles Erviti y Gorricho, publido en BMJ: Overdiagnosis of bone fragility in the quest to prevent hip fracture. Se adjunta a continuación (el remarcado es nuestro):

A nivel mundial, cada año se producen cerca de 1’5 millones de fracturas de cadera [1]. Se espera un aumento de la incidencia debido al envejecimiento de la población [1]. Las fracturas de cadera son lesiones devastadoras, ya que conllevan incapacidad, incremento de la mortalidad y elevados costes de tratamiento [1]. Aunque las fracturas de cadera constituyen una minoría de fracturas relacionadas con la osteoporosis, sus consecuencias exceden las de todas las demás fracturas por fragilidad combinadas [2]. Las fracturas vertebrales, diagnosticadas sólo por radiografía, son de mucho menos interés clínico (ver apéndice 1 en thebmj.com) [3] [4]. Aquí analizaremos las implicaciones que tiene la actual estratificación de riesgo de fractura y las indicaciones de tratamiento farmacológica que se realizan con la esperanza de prevenir las fracturas de cadera.

A finales de los 80 la osteoporosis se diagnosticaba después de una fractura ósea. La aparición de la densitometría hizo posible la medición de la densidad mineral ósea en la espina lumbar y fémur proximal y permitió un diagnóstico temprano. En el 1994 un Estudio en Grupo de la World Health Organization (WHO) – financiado por diversas compañías farmacéuticas [5] – publicó el primer criterio diagnóstico para la osteoporosis, definida como una puntuación T (“T score”) < -2’5 [6]. El informe de la WHO declaraba que una disminución de una desviación estándar en la densidad mineral ósea doblaba el riesgo relativo de fractura osteoporótica, y señalaba a la osteoporosis como la principal causa de fractura en poblaciones envejecidas. La guía también manifestaba que la densitometría ósea identifica de forma fidedigna a personas con un riesgo incrementado de fractura, y que la farmacoterapia era coste-efectiva. Alendronato, el primer fármaco que demostró ser capaz de prevenir fracturas de cadera, fue introducido en el año 1995.

Sin embargo, ya en el año 2000 quedó claro que la estrategia de prevención de fractura basada en la densidad mineral ósea no era factible. La mayoría de las fracturas se debían a eventos poco comunes entre personas que no tenían osteoporosis y no por eventos habituales en las relativamente pocas que tenían esa condición [7].

En paralelo al Framingham Risk Score para predecir enfermedades cardiovasculares, una task force liderada por la WHO Collaborating Centre for Metabolic Bone DIseases (University of Sheffield), introduce en el 2008 una herramienta web de predicción de riesgo de fractura llamada FRAX (caja 1). Su objetivo era identificar pacientes con un alto riesgo de fractura a los 10 años que fuesen “probables beneficiarios de un tratamiento farmacológico”. El umbral para de “alto riesgo” fue determinado por promotores y organizaciones que habían elaborado guías nacionales para la osteoporosis. Pese a las controversias [9] [10], rápidamente, el FRAX se convirtió en un estándar de la práctica clínica: desde junio del 2011, se han registrado en su página web alrededor de 10 millones de evaluaciones.

Impulsores del cambio

La aproximación actual asume que la fragilidad ósea (valorada por la densidad mineral ósea o por calculadoras de riesgo de fractura) predice las fracturas de cadera y que su subsecuente tratamiento farmacológico previene las fracturas. Poderosas implicaciones comerciales, detrás tanto de la densitometría como de la farmacoterapia, respaldan esta estrategia. Las organizaciones que dan soporte al desarrollo de FRAX, todas fuertemente patrocinadas por compañías farmacéuticas [9], lanzaron una campaña para fomentar la medición masiva de la fragilidad ósea. Por ejemplo, la National Osteoporosis Foundation (NOF) en los Estados Unidos y la UK’s National OsteoporosisGuideline Group (NOGG) recomiendan la revisión sistemática de todas las mujeres postmenopáusicas y de todos los hombres de más de 50 años.

Efecto en la prevalencia

En el 2010, la prevalencia de osteoporosis en Europa era del 22% para mujeres y del 7% para hombres de más de 65 años; y del 47% y 16%, para mujeres y hombres de más de 80 años, respectivamente[1]. Cuantificar el número de personas con riesgo de fractura es más complicado y depende del umbral de riesgo seleccionado. La NOF norteamericana considera que una probabilidad de fractura de cadera de más del 3% a 10 años, calculada mediante el FRAX, justifica el tratamiento [figura 1]. Aplicando este criterio a estudios de cohorte prospectivos amplios, Donaldson y colegas estimaron que como mínimo el 72% de las mujeres blancas de más de 65 años y al 93% de las de más de 75 años en EE.UU deberían ser tratadas con fármacos [11]. Ésto supone, como mínimo, el doble de la población a la que se le recomendaría tratamiento farmacológico usando el criterio de la densidad mineral ósea.

En Europa, se usó el criterio de la NOGG, en vez de un umbral de riesgo arbitrario como el norteamericano. La NOGG sugiere la intervención farmacológica si la estimación de riesgo de fractura mediante la herramienta FRAX excede la prevalencia de fractura por fragilidad en alguien de su misma edad y sexo. Por ejemplo, la NOGG sugiere tratamiento farmacológico para una mujer media británica de 55 años si su riesgo estimado a los 10 años excede el 1’5%, para la fractura de cadera, o el 10% para cualquier fractura mayor. La proporción de mujeres susceptibles de tratamiento se incrementa con la edad, pasando de, aproximadamente, un 20% a los 50 años, hasta más del 40% de las mujeres de más de 80 [12,13]. Aunque el umbral de la NOGG parece más conservador, paradójicamente aboga por el tratamiento farmacológico para personas jóvenes con un riesgo absoluto menor de fractura y no para personas mayores con un riesgo absoluto mayor.

Pruebas de demasiada medicina

Diagnóstico

Estimar el riesgo absoluto de fractura es intuitivamente atractivo, focalizando en las fracturas reales en vez de en representaciones como la densidad mineral ósea o el riesgo relativo de fractura. Pero tiene un fallo conceptual fundamental: menos de 1 de cada 3 fracturas de cadera son atribuibles a la fragilidad ósea [14]. Las fracturas son eventos traumáticos inducidos por caídas, la mayoría en ancianos frágiles [15]. La incidencia de fractura de cadera en la mujer se multiplica por 44 entre los 55 y los 85 años, y el efecto del envejecimiento es 11 veces mayor que el que produce la reducción de la densidad mineral ósea [16,17]. Más o menos, un tercio de la población sana con 65 años o más se cae, como mínimo, una vez al año [18], y esta proporción se incrementa hasta un 50% a los 80 años [19]. La pregunta, “¿Tiene usted problemas de equilibrio? (Do you have impaired balance?)” puede predecir casi un 40% de todas las fracturas de cadera [20], mientras que la osteoporosis predice menos del 30% [14]. Envejecer conlleva fragilidad ósea, pero sin caídas incluso las caderas frágiles no se fracturan [21].

Tratamiento

El sobrediagnóstico de osteoporosis conduce al sobretratamiento. Al igual que para la mayoría de enfermedades de riesgo, el tratamiento farmacológico eclipsa otras formas de enfoque como la modificación de estilos de vida y la actividad física. Las ventas de aparatos para realizar densiometrías óseas y de fármacos para la estructuración ósea han explotado [23]. El primer bifosfonato para la osteoporosis generó unas ganancias de 3oo millones de dólares en 1996; la suma total gastada en estos fármacos se triplicó entre el 2001 y el 2008 [1] y, probablemente, exceda los 11.000 millones de dólares en el 2015.

Los bifosfonatos son los fármacos dominantes en la prevención de fracturas [24]. Nuestra revisión sistemática de las pruebas que sustentan el tratamiento con bifosfonatos identificó 33 estudios controlados y aleatorizados de suficiente duración (de un año o más) para medir los efectos preventivos de estos fármacos en las fracturas de cadera [25]. En 23 estudios centrados en las fracturas de cadera, 254 mujeres de 17164 tuvieron una fractura de cadera a pesar de estar tomando bifosfonatos comparado con 289 mujeres de 14080 que, tomando placebo, las sufrieron (riesgo relativo de 0’68%; intervalo de confianza del 95% entre 0’57% y 0’80%; supone una reducción del riesgo absoluto de sufrir una fractura de cadera durante tres años del 0’57% ). Por consiguiente, 175 mujeres tienen que ser tratadas durante tres años para prevenir una fractura de cadera.

Falta de pruebas

Pero las pruebas revisadas están cargadas de problemas. Aunque en Europa la edad media de los pacientes con fractura de cadera es de alrededor de los 80 años, y que más del 75% de las fracturas de cadera ocurren en las personas mayores de 75 años [1], sólo 3 de los 23 estudios de nuestra revisión sistemática incluían suficientes mujeres mayores de 75 años para permitir el análisis de la incidencia de fractura de cadera [26-28]. En estos estudios fue imposible demostrar algún efecto significativo en la reducción de las fracturas de cadera en este grupo de edad [27,29]. Contraintuitivamente, la evidencia sugería que aquellas personas más propensas a tener fracturas de cadera eran las que menos se benefician del tratamiento con bifosfonato. Este descorazonador hallazgo ha sido corroborado por un estudio aleatorizado reciente con ácido zoledronico a única dosis para la osteoporosis en mujeres ancianas frágiles [30].

Además, aunque la osteoporosis es primariamente considerada una enfermedad femenina, el 30-40% de fracturas de cadera ocurren en hombres ancianos [1]. Dos décadas después de la introducción de los bifosfonatos, aún no poseemos pruebas con estudios aleatorizados que demuestren la prevención de fractura de cadera en hombres.

Las pruebas acerca de la duración óptima del tratamiento también son escasas. La US Food and Drug Administration (FDA) ha publicado recientemente un conjunto de análisis de datos de estudios aleatorizados, comparando los efectos del tratamiento farmacológico continuado con tratamientos de duración limitada [31,32]. Entre los participantes que recibieron tratamiento continuado de bifosfonato durante seis o más años, el índice de fracturas vertebrales y no-vertebrales fue de 9’3-10’6%; superior al 8’0-8’8% encontrado en pacientes que fueron cambiados a placebo después de tres años. El análisis de los datos fue post hoc y el número de mujeres muy pequeño como para poder extraer conclusiones robustas, pero ésta es aún la mejor evidencia disponible y, como mínimo, no proporciona racionalidad para el uso a largo plazo de los bifosfonatos.

A pesar de que son la categoría terapéutica dominante, los bifosfonatos no son el único fármaco utilizado para mejorar la densidad ósea. El denosumab y el ranelato de estroncio también han demostrado eficacia para prevenir las fracturas de cadera [33,34]. Aun así, la supuesta eficacia del ranelato de estroncio se apoya en un análisis post hoc [34]. La European Medicines Agency y la FDA han expresado su preocupación acerca de la validez de los datos del denosumab debido a las irregularidades encontradas en la implementación del estudio [35] y los efectos contra-intuitivos en la prevención de fractura después de dos años de tratamiento [35,36]. Recientemente hemos conocido pruebas que ponen en duda la justificación del uso general de los suplementos de calcio y vitamina D para prevenir fracturas [37,38].

La incidencia ajustada por años de las fracturas de cadera ha descendido ininterrumpidamente en la mayoría de los países Occidentales [39,40]. Esta tendencia positiva, observada en estudios de cohorte realizados en grandes poblaciones, no parece ser atribuible al tratamiento farmacológico [41-43]. Un estudio canadiense reciente con una base de datos de 65.659 fracturas de cadera encontró que, a pesar existir unas diferencias muy importantes en la tasa de prescripción de fármacos para la osteoporosis a nivel provincial (de hasta 5 veces en personas de más de 55 años), no había diferencias entre provincias – ni tras estratificar por sexo o edad- en los índices de fractura de cadera [44]. La confusión por la indicación es una preocupación obvia en estudios de este tipo, pero la consistencia de las pruebas tendría que levantar dudas acerca la efectividad de la medicación para la osteoporosis en la práctica habitual.

Coste-efectividad

La viabilidad de cualquier intervención médica en un sistema de salud público depende en última instancia de la evidencia de su coste-efectividad y accesibilidad. Las pruebas acerca del coste-efectividad del tratamiento farmacológico para la prevención de fracturas son completamente insuficientes [45]. Las afirmaciones actuales de que el tratamiento farmacológico es coste-efectivo están basadas en análisis de modelos informáticos que no contemplan las dudas existentes en las pruebas y extrapolan las estimaciones de eficacia derivadas de mujeres más jóvenes (60-80 años) a las mayores de 80 años y a hombres [46]. Asumiendo una reducción constante del riesgo relativo para fracturas independientemente de la edad, el sexo o el riesgo base de fractura de referencia, los estudios son propensos a sobrestimar la reducción de riesgo absoluto atribuida al tratamiento.

Pruebas para estrategias alternativas

La focalización en el tratamiento farmacológico significa que las intervenciones no-farmacológicas, ampliamente factibles, son sistemáticamente ignoradas. Un reciente meta-análisis de varios programas de prevención de caídas estimó una reducción relativa del riesgo de fractura con una rutina de entrenamiento físico del 60% (95% intervalo de confianza del 34% al 78%) [47]. El beneficio de la actividad física para prevenir las fracturas de cadera no sólo muestra una relación dosis-respuesta [48,49] si no que es comparable con los estudios realizados con fármacos en situaciones ideales y con criterios de inclusión muy exigentes. El hábito tabáquico es el principal factor de riesgo modificable para prevenir fracturas [50], y sus efectos son más consistentes que los de la densidad mineral ósea [51]. Las recomendaciones más sustanciales para prevenir las fracturas de cadera no ha cambiado en 25 años: deje de fumar, lleve una vida activa y coma de forma saludable [52]. Estos consejos funcionan para cualquier persona, sin tener en cuenta la fragilidad ósea, y los beneficios son beneficiosos globalmente.

Daños del diagnóstico y el tratamiento

El dogma dominante en medicina de que el diagnóstico precoz y la subsecuente intervención es siempre deseable, ignora la carga psicológica que va asociada a una etiqueta de enfermedad. En una muestra aleatoria de 261 mujeres a las que les hicieron una densitometría ósea, el grupo a las que se les detectó baja densidad mineral ósea fue más propenso a tomar medidas para prevenir fracturas que las que tenían una densidad normal (94% frente a 56%; p-valor menor de 0’01) [53]. Sin embargo, también se volvieron más temerosas a las caídas (38% frente a 2%; p-valor menor de 0’01) y fueron más propensas a limitar sus actividades físicas para evitar las caídas (24% frente a 2%; p-valor menor de 0’01).

Los bifosfonatos orales están asociados con problemas gastrointestinales (normalmente nauseas, indigestión, ardor de estómago, vómitos y dolor retrosternal) llevando a un 20% de los pacientes a interrumpir el tratamiento [54]. También están asociados a fracturas atípicas de fémur [55] y osteonecrosis de la mandíbula [56]. Los datos más recientes sugieren que el riesgo relativo de fracturas atípicas de fémur después de 4 años del uso de bifosfonatos es de 12%, traducido, 11 fracturas atípicas de fémur por año por 10.000 usuarios con bifosfonatos a largo plazo [57]. Otras complicaciones esqueléticas similares están asociadas con otras terapias antireabsortivas [58]. El ranelato de estroncio está bajo vigilancia ante la sospecha de que incrementa el riesgo cardiovascular. Hasta la suplementación de calcio y vitamina D se ha asociado recientemente con un incremento del riesgo de eventos cardiovasculares adversos [59-61]. Tratando a 1000 personas con calcio, con o sin vitamina D, durante cinco años se estima que se causarán seis infartos de miocardio o accidentes cerebrovasculares adicionales.

Conclusión

El abordaje dominante de la prevención de fractura de cadera no es ni viable como estrategia de salud pública ni coste-efectivo. La farmacoterapia puede conseguir como máximo una reducción marginal en fracturas de cadera pero con un alto coste en forma de daños psicológicos innecesarios, serios eventos médicos adversos y la renuncia de abordar otras medidas que tienen mayor impacto en la salud de las personas ancianas. Es una falacia intelectual que viviremos para lamentar.

Correspondencia: Teppo Jarvinen teppo.jarvinen@helsinki.fi

Material extra facilitado por el autor (ver http://www.bmj.com/content/350/bmj.h2088?tab=related#datasupp)

Cuadro de sumario

Contexto clínico – Las fracturas de cadera causan una considerable morbilidad y mortalidad y están asociadas a altos costos sanitarios. Con una creciente población de edad avanzada se prevé un aumento de su incidencia

Cambio de diagnóstico – Antes de finales de los 80, la osteoporosis se diagnosticaba después de una fractura ósea. Se introdujo una nueva definición en el 1994 en base a la baja densidad mineral ósea, expandiendo sus indicaciones hacia la farmacoterapia. La introducción de calculadoras de riesgo de fractura exacerbó la tendencia

Exposición razonada para el cambio – Las fracturas son una función de la fragilidad ósea, la cual es medible y puede ser mejorada con fármacos

Salto de fe – La identificación y el tratamiento de pacientes con huesos frágiles es una estrategia coste-efectiva para prevenir fracturas, particularmente fracturas de cadera

Impacto en la prevalencia – Los predictores actuales de riesgo de fractura han (como mínimo) doblado el número de candidatos para tratamiento farmacológico. Bajo las guías norteamericanas, cerca del 75% de las mujeres blancas de más de 65 años han pasado a ser candidatas para el tratamiento farmacológico

Pruebas de sobrediagnóstico – La tasa de fracturas de cadera continúa decayendo, y la mayoría ocurre en personas sin osteoporosis. Nuestro meta-análisis indica que 175 mujeres postmenopáusicas con fragilidad ósea tienen que ser tratadas durante 3 años para prevenir una fractura de cadera

Daños del sobrediagnóstico – Ser etiquetado como “en riesgo de fractura” impone una carga psicológica. El tratamiento farmacológico está asociado a eventos adversos, como problemas gastrointestinales, fracturas femorales atípicas, y osteonecrosis de la mandíbula

Limitaciones de las pruebas– Las fracturas de cadera están causadas predominantemente por caídas en ancianos frágiles. Muy pocos estudios de prevención farmacoterapéutica incluyen personas con más de 80 años; las escasas pruebas existentes sugieren un beneficio nulo del tratamiento. Las pruebas también son escasas en relación con el tratamiento de los hombres y o la duración óptima del tratamiento