Fuente: Prescriber 2016: Opinión: Se necesita mayor claridad sobre los verdaderos beneficios y riesgos de las estatinas  ASEEM MALHOTRA, JOHN ABRAMSON, MICHEL DE LORGERIL AND SHERIF SULTAN

Los beneficios y riesgos de las estatinas han sido objeto de mucha controversia y debate. El Dr. Malhotra y sus colegas sostienen que el informe selectivo y el sesgo de publicación pueden sobrestimar la eficacia y subestimar los efectos secundarios de las estatinas.

Un reciente artículo en The Lancet concluyó que los beneficios de las estatinas superan significativamente cualquier daño potencial.1 El ex director médico de la Fundación Británica del Corazón, Peter Weissberg, describió la revisión como una “clase magistral sobre cómo debe interpretarse la evidencia” Declaró: “Las estatinas SON seguras y debemos darlas a seis millones más personas” .3 Pero ¿es esto cierto? Después de un escrutinio más cercano de la evidencia, creemos que el artículo de Lancet es engañoso.

El propósito declarado de la revisión de Lancet es “ayudar a los clínicos, pacientes y el público a tomar decisiones informadas sobre la terapia con estatinas para la prevención de ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares”. Aplaudimos este objetivo. Desafortunadamente, en nuestra opinión, los autores de la revisión socavaron el propósito de su revisión confiando en un criterio post hoc (abierto a sesgo significativo) que llaman “eventos vasculares mayores”, que incluye ataque cardíaco y accidente cerebrovascular, pero añade procedimientos de revascularización. Éstos se consideran en el mejor de los casos como “puntos finales blandos” porque las decisiones sobre el diagnóstico y el tratamiento son afectadas por los niveles de colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) del paciente – más bajo en el grupo tratado con estatinas. Además, el stent coronario para la enfermedad estable (la abrumadora mayoría de los procedimientos de revascularización) no previene el infarto de miocardio o mejora el pronóstico, lo que hace que la inclusión de este punto extremo sea clínicamente y científicamente cuestionable.

Con respecto al beneficio de la terapia con estatinas para personas sanas, la revista The Lancet dijo: “Los beneficios absolutos de la terapia con estatinas dependen del riesgo absoluto de un individuo de eventos vasculares oclusivos y la reducción absoluta en el colesterol LDL que se logra. Por ejemplo, bajar el colesterol LDL en 2 mg / l (77 mg / dl) con un régimen efectivo de estatinas de bajo costo (por ejemplo, atorvastatina 40 mg diarios, que cuesta alrededor de 2 libras al mes) durante cinco años en 10.000 pacientes típicamente evitaría eventos vasculares mayores en aproximadamente … 500 pacientes (es decir, 5 por ciento de beneficio absoluto) que están en mayor riesgo, pero aún no han tenido un evento vascular (prevención primaria) “. Esta afirmación parece estar basada en las opiniones y creencias de los autores más que en la evidencia científica. Los estudios clínicos incluidos en el metanálisis Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) en los que se basa esta afirmación no lograron ni siquiera la mitad de ese nivel de reducción del colesterol en las personas cuyo riesgo de ataque cardíaco o accidente cerebrovascular es inferior al 20% durante los siguientes cinco años.4 Por lo tanto, no hay evidencia científica de la magnitud del beneficio de la reducción de 2 mmol / L en una población de bajo riesgo; Las estimaciones se basan en proyecciones, no en hechos. Los datos reales del metanálisis CTT 2012 muestran que la reducción absoluta del ataque cardíaco y el accidente cerebrovascular en el grupo de 5 a 10 por ciento de riesgo a cinco años es de un quinto de lo indicado en la revisión de Lancet: 100 personas deben ser Tratados con una estatina durante cinco años para prevenir un ataque al corazón o un derrame cerebral. Este pequeño beneficio absoluto alcanza significación estadística. Pero desde un punto de vista clínico, no hubo una reducción significativa de la mortalidad por todas las causas5 (la primera “pregunta principal” preespecificada en el protocolo para el metanálisis de CTT6), y no hubo reducción en la enfermedad grave general (“graves eventos adversos “), por lo que no hubo beneficio neto total para la salud asociado con la terapia con estatinas en esta población.

Además, parecería que este re-análisis de los datos presentados en el metanálisis CTT 2012 se basa en datos no verificados. Los CTT han recibido datos a nivel de pacientes de la mayoría de los ensayos mayores con estatinas que deben mantenerse en “estricta confidencialidad”. Sólo las compañías farmacéuticas, los investigadores y los CTT han tenido acceso a los datos primarios, es decir, los editores de revistas médicas, los revisores pares, los revisores Cochrane e incluso los autores de las guías han tenido que basarse en análisis no verificados de ensayos clínicos casi exclusivamente financiados comercialmente. Ha pasado suficiente tiempo para que los datos subyacentes estén disponibles para el análisis independiente, así que el público puede recibir el beneficio completo de la ciencia médica con respecto a las estatinas ya la otra medicación que reduce el colesterol.

¿Es la hipótesis del colesterol defectuosa?

Tras los incidentes anteriores con los inhibidores COX-2 rofecoxib (Vioxx, que se retiró voluntariamente del mercado en 2004) y celecoxib (Celebrex) (los resultados publicados de un estudio clave de rofecoxib omitieron tres ataques cardíacos en pacientes tratados con rofecoxib, 7 y Los resultados publicados de un estudio clave de seguridad sobre celecoxib informaron seis meses de datos cuando el estudio duró 12 meses), 8 nuevas regulaciones de ensayos clínicos fueron implementadas por las autoridades sanitarias en Europa y los EE.UU. en 2004-2005 con el fin de lograr una mayor transparencia en el registro Las principales características de los ensayos controlados aleatorios (ECAs), incluyendo las fechas de iniciación y terminación. Esto implica que los resultados publicados de los ECA realizados antes de 2004-2005 son en el mejor de los casos selectivos y, por lo tanto, pueden ser menos fiables. 

Los fármacos que reducen el colesterol que se han probado siguiendo las guías de 2004-2005 en cuatro ECA que incluyeron una gran proporción de pacientes con enfermedades cardiovasculares – CORONA, GISSI-HF, AURORA e IMPROVE-IT – no mostraron ningún beneficio clínicamente significativo en la prevención secundaria a pesar de reducciones significativas en el colesterol con rosuvastatina o con ezetimibe añadido a la simvastatina. Contrario a la creencia popular, el bien citado ensayo JUPITER de rosuvastatina contra placebo en prevención primaria no reveló ninguna reducción en la mortalidad cardiovascular y la FDA no permitió que la pequeña diferencia en la mortalidad general se incorporara en la etiqueta. 9

La falta de replicación de los datos es una señal de alarma de que los hallazgos originales de la investigación pueden ser falsos. A principios de este año, un ECA doble ciego de 12.000 pacientes se detuvo después de un nuevo fármaco para reducir el colesterol, el inhibidor de la proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP) evacetrapib, no lograra mejorar los resultados cardiovasculares en pacientes de alto riesgo a pesar de una reducción media de LDL Colesterol del 37 por ciento.10 Esto fue de hecho la confirmación de un ensayo previo (ILLUMINATE) que probó otro fármaco anti-CETP añadido a una estatina en prevención secundaria. Torcetrapib indujo una reducción del 25 por ciento en el colesterol LDL en comparación con los pacientes que tomaban la estatina sólo, pero no tenía beneficios cardiovasculares, más bien un aumento de la tasa de mortalidad global.

Además, la falta de mejoría en cualquier resultado duro de los ECA dietéticos que reducen el colesterol LDL y la falta de asociación entre el colesterol LDL y las enfermedades cardiovasculares en los más de 60 años de una revisión sistemática reciente sugiere que la hipótesis del colesterol convencional es fundamentalmente errónea. 12

Esto puede explicarse por un sesgo selectivo de información y publicación. Tomando muchos de estos puntos en consideración, un cardiólogo de renombre internacional y experto en estatinas, el profesor Darrel Francis recientemente comentó abiertamente cuando habló en un debate sobre estatinas acreditado por CPD en BMA House que no conocía el mecanismo de cómo las estatinas beneficiaban a los pacientes y que sus efectos reductores del colesterol “podrían ser una coincidencia masiva” 13.

Intensa controversia sobre los efectos secundarios
La tasa real de efectos secundarios de las estatinas que interfieren con la calidad de vida ha sido objeto de intensas controversias. La reciente revisión de Lancet concluyó que los efectos adversos sintomáticos, por ejemplo, dolor muscular o debilidad, ocurren entre 1 de cada 100 y 1 de cada 200 pacientes tratados con estatinas durante cinco años.1 Su autor principal, el profesor Rory Collins de la Universidad de Oxford, En 2014 pidiendo la retracción de dos artículos publicados en el BMJ cuestionando el uso de estatinas en personas con bajo riesgo de enfermedad cardiaca, lo que dijo que había sobrestimado el riesgo de efectos secundarios “por más de 20 veces” .14
En apenas una semana después de la publicación del reciente artículo de Lancet, fue señalado un error por el BMJ en un comunicado de prensa en el editorial de apoyo15 de su editor en jefe Richard Horton.16 Horton había sugerido que el Committee on Publication Ethics (COPE ) Había rechazado actuar en una queja hecha por el profesor Collins con respecto al redactor de la dirección del BMJ de los dos artículos. De hecho, COPE llevó a cabo una revisión exhaustiva de la denuncia y concluyó que el BMJ “actuó adecuadamente” en su manejo de los artículos de Abramson y Malhotra, que se había corregido en referencia a la tasa de efectos secundarios.17
El profesor Collins planteó inicialmente sus preocupaciones en el diario The Guardian afirmando que “sólo hay uno o dos efectos secundarios bien documentados [problemáticos]”. La miopatía y la debilidad muscular se produjeron en una de cada 10.000 personas, dijo, y hubo un pequeño aumento En la diabetes.18
Habiendo publicado varios estudios importantes de estatinas y cuatro de los metanálisis de los CTT, ¿es posible que Lancet sea objetivo?
The Lancet también publicó el estudio Heart Protection en 2002, donde el 36% de los pacientes examinados fueron excluidos antes de que el ensayo comenzara.19 Esto tenía el potencial de eliminar a muchos pacientes que pudieran haber sufrido efectos adversos de la simvastatina, incluyendo los síntomas musculares. El profesor Collins fue el investigador principal.
Una investigación de Sunday Times en septiembre de 2016 reveló que el profesor Collins presentó una patente en 2009 para una prueba que identificaba un gen que hace que los pacientes tengan más probabilidades de sufrir dolor muscular con las estatinas.2 La prueba, que se calificó como StatinSmart, ha estado siendo vendida directamente al consumidor en USA en Web site que reclamó que hasta el 29 por ciento de usuarios del statin sufrirían dolor, debilidad o calambres del músculo. Aunque el profesor Collins dijo que la cifra del 29 por ciento era “errónea”, Boston Heart Diagnostics, la compañía estadounidense que otorgó una licencia exclusiva para la patente de Collins, se mantuvo firme con sus afirmaciones. 
Citó a un grupo de trabajo de Estados Unidos sobre la seguridad de las estatinas que concluyó que los ensayos controlados aleatorios tenían “limitaciones importantes” porque a menudo se excluían a los pacientes con efectos secundarios.20
En conclusión, creemos que a menos que se publique el acceso a los datos de los ensayos clínicos en bruto, no se puede considerar que las afirmaciones acerca de la verdadera eficacia y los daños de las estatinas se basen en pruebas.

Más información sobre efectos secundarios de las estatinas

Fuente: Salud y fármacos traduciendo Therapeutics Letter en 2014: Los daños demostrados y asociados a las estatinas

Fuente: Prescrire: Colesterol 2017: un riesgo ligeramente mayor de diabetes tipo 2 con todas las estatinas